青少年起病的全羧化酶合成酶缺乏症与钴胺素C缺乏症共患病例：基因诊断与联合治疗新策略

本研究报道了全球首例同时患全羧化酶合成酶缺乏症(HCSD)和钴胺素C(cblC)缺乏症的青少年病例，通过基因检测发现HLCS基因两个新突变位点(c.1922G>T和c.1754C>T)及MMACHC基因已知突变，采用羟钴胺、甜菜碱和生物素联合治疗方案显著改善患者代谢异常与神经系统症状，为罕见遗传代谢病共患机制研究提供重要案例。

　　

在遗传代谢病领域，全羧化酶合成酶缺乏症(HCSD)和钴胺素C(cblC)缺乏症是两种罕见的常染色体隐性遗传病，前者由HLCS基因突变导致多种羧化酶功能障碍，后者因MMACHC基因缺陷影响维生素B₁₂
代谢。尽管这两种疾病均可引起严重代谢紊乱，但此前从未有共患病例报道。重庆医科大学附属医院的研究团队在《Metabolism Open》发表的研究，首次揭示了一位11岁9个月女性患者同时罹患这两种疾病的诊疗过程，不仅拓展了临床对遗传代谢病共患机制的认识，更发现了HLCS基因的两个新致病突变。

研究团队采用高通量测序结合Sanger验证技术，对患者及其父母进行基因检测，同时通过血尿代谢筛查、神经影像学评估等临床检测手段，系统分析了患者的代谢异常特征。

【临床特征】患者以呕吐、意识障碍起病，伴随特征性皮疹，实验室检查显示严重代谢性酸中毒(pH 7.128)、高乳酸血症(7.5 mmol/L)及甲基丙二酸尿症，头颅MRI显示小脑和基底节区对称性异常信号。这些表现同时符合HCSD和cblC缺乏症的临床特征。

【基因诊断】基因分析发现MMACHC基因存在c.482G>A(p.R161Q)和c.567dup(p.I190Yfs*13)复合杂合突变，分别来自父母；同时检出HLCS基因两个未报道突变：c.1922G>T(p.G641V)和c.1754C>T(p.P585L)。这些突变位点均位于蛋白质功能关键区域，其中HLCS新突变位于C端生物素结合域(448-701氨基酸区间)，预示对生物素治疗可能敏感。

【治疗反应】采用羟钴胺(10 mg/d)、甜菜碱(100 mg/kg/d)和生物素(10 mg/d)联合治疗。治疗后第10天，尿3-羟基异戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸显著降低；第15天血同型半胱氨酸(从57.25降至5.3 μmol/L)和甲基丙二酸(从4845.69降至157.7 nmol/L)恢复正常。皮疹面积从17%体表面积缩小至3%，格拉斯哥昏迷评分从8分恢复至15分。

【创新价值】该研究具有三重突破性：1)首次报道HCSD与cblC缺乏症共患病例，患者11岁9个月的发病年龄刷新了HCSD最晚发病纪录；2)发现HLCS基因两个新致病突变，丰富了突变数据库；3)验证了联合治疗方案对复杂遗传代谢病的有效性。特别值得注意的是，患者携带的MMACHC c.567dup突变可能与脑积水发生相关，而c.482G>A突变通常导致较轻的晚发型表型，这为基因型-表型关联研究提供了新线索。

在讨论部分，作者强调这类复杂病例的诊断挑战：患者早期精神行为异常易被误诊为抑郁症，凸显对不明原因神经精神症状进行代谢筛查的重要性。治疗方面证实，位于HLCS基因C端生物素结合域的突变对常规剂量生物素(10 mg/d)反应良好，不同于N端突变需要更大剂量。对于cblC缺乏症，羟钴胺肌肉注射联合甜菜碱的方案能快速纠正代谢异常，但神经功能恢复往往不完全，提示早期诊断干预的关键性。

这项研究为临床医生提供了重要启示：对于多系统受累且常规治疗反应不佳的病例，应考虑罕见遗传代谢病共患可能；基因检测在明确诊断和指导个体化治疗中具有不可替代的价值。两个新HLCS突变位点的发现，将有助于完善中国人群HCSD的突变谱，为未来的新生儿筛查和遗传咨询提供分子基础。