CRY1基因通过调控脑甲状腺激素通路影响雄性小鼠焦虑样行为的机制研究

为揭示生物钟核心基因CRY1在焦虑行为中的作用机制，研究人员通过构建Cry1-/- 小鼠模型，结合行为学分析和分子生物学技术，发现CRY1通过E4BP4介导的OATP1C1/DIO2-T3通路调控神经发生，从而影响焦虑样行为。该研究为情绪障碍的靶向治疗提供了新思路。

　　

昼夜节律系统与情绪障碍的关联一直是神经科学领域的研究热点，其中核心时钟基因CRY1的异常表达已被发现与认知功能障碍和情绪异常相关，但其分子机制尚不明确。焦虑症作为全球患病率达33.7%的精神疾病，现有药物治疗存在成瘾性、认知损伤等副作用，亟需探索新的治疗靶点。甲状腺激素(TH)在脑功能调控中具有重要作用，但中枢生物钟如何通过TH通路影响焦虑行为仍是未解之谜。

广州中医药大学的研究团队在《Metabolism》发表的研究中，通过构建Cry1基因敲除(Cry1^-/-
)小鼠模型，结合慢性束缚应激(CRS)诱导的焦虑模型，采用高架十字迷宫(EPM)、旷场实验等行为学评估，结合免疫印迹、染色质免疫共沉淀(ChIP)和ELISA等技术，系统揭示了CRY1通过调控甲状腺激素转运体OATP1C1和脱碘酶DIO2影响脑内T3水平，进而调节神经发生的分子机制。

Clock gene Cry1 is associated with anxiety-like behavior
研究发现CRY1在焦虑模型小鼠脑组织中表达下调。行为学实验显示Cry1^-/-
小鼠在EPM实验中开放臂停留时间和进入次数显著减少，旷场实验中心区域活动降低，表现出典型焦虑样行为。而CRY1稳定剂KL201处理可显著改善这些行为异常。

CRY1 regulates brain TH signaling through OATP1C1 and DIO2
分子机制研究表明，Cry1缺失导致脑内活性T3水平显著降低，伴随OATP1C1（甲状腺激素转运体）和DIO2（T4向T3转化关键酶）表达下调。细胞实验证实CRY1通过抑制转录抑制因子E4BP4对OATP1C1和DIO2启动子的结合活性，正向调控这两个基因的表达。

Discussion
该研究首次阐明CRY1-E4BP4-OATP1C1/DIO2-T3信号轴在焦虑行为调控中的作用：CRY1缺失导致E4BP4对OATP1C1和DIO2的转录抑制增强，减少T4摄取和T3生成，进而影响BDNF（脑源性神经营养因子）、CREB（环磷腺苷效应元件结合蛋白）等神经可塑性相关分子的表达，最终引发焦虑样行为。这一发现不仅揭示了生物钟与甲状腺激素系统的交叉调控机制，还为开发以CRY1为靶点的抗焦虑药物提供了理论依据。研究团队特别指出，KL201等CRY1稳定剂可能成为治疗昼夜节律紊乱相关情绪障碍的潜在候选药物。