肝源性血管紧张素原通过RAS-AGTR1/MAS1轴协同调控酒精性肝病与肌病的新机制

本研究针对酒精性肝病（ALD）与酒精性肌病（AM）缺乏协同治疗策略的难题，揭示了肝源性血管紧张素原（AGT）通过激活RAS-AGTR1轴并抑制Ang(1-7)-MAS1轴的双向调控机制。研究人员通过肝细胞特异性敲除Agt（AGTΔHep ）和药理学干预，证实靶向AGT可同步改善肝脏与骨骼肌损伤，为多器官联合治疗提供新靶点。

　　

研究背景

酒精性肝病（ALD）是全球肝硬化主要病因，但50年来治疗进展停滞。更棘手的是，40-60%的慢性酒精滥用者并发酒精性肌病（AM），表现为肌肉萎缩与线粒体功能障碍，两者协同恶化患者预后。尽管已知肠道-脂肪-肝脏轴参与ALD进展，但肝脏如何远程调控肌肉损伤的机制仍是谜团。青岛市中心医院联合团队在《Metabolism》发表的研究，首次发现肝源性蛋白血管紧张素原（AGT）作为"肝-肌对话"的核心媒介，通过肾素-血管紧张素系统（RAS）的双向通路协调多器官损伤。

关键技术方法

研究采用慢性-暴饮乙醇喂养构建ALD小鼠模型，结合肝细胞特异性Agt敲除（AGT^ΔHep
）和AGTR1/MAS1受体药理学抑制。人类样本来自5例ALD患者活检组织，通过蛋白质组学筛选差异表达的肝因子。关键实验包括骨骼肌线粒体功能检测、氧化应激指标定量及Ang(1-7)替代治疗评估。

研究结果

AGT在ALD模型中显著诱导

乙醇暴露使小鼠肝脏AGT表达上调2.3倍，伴随血清肾素活性增强，提示全身性RAS激活。肝细胞特异性敲除AGT^ΔHep
显著降低肝脏甘油三酯沉积和炎症因子IL-6水平。

AGT缺失改善酒精性肌病

器官筛查显示，AGT^ΔHep
小鼠骨骼肌改善最显著：肌纤维横截面积增加37%，线粒体膜电位恢复至正常组85%。机制上，乙醇通过AGT-AGTR1轴诱发肌肉氧化应激，表现为超氧化物歧化酶（SOD2）活性降低和8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）积累。

RAS双轴平衡调控损伤

AGTR1拮抗剂氯沙坦可同时减轻肝脏和肌肉病变，而MAS1受体激动剂Ang(1-7)治疗使两者病理评分降低52%。相反，肌细胞特异性敲除Mas1会加剧乙醇诱导的线粒体自噬缺陷。

结论与意义

该研究阐明肝源性AGT通过内分泌机制激活远端器官的AGTR1损伤通路，同时抑制保护性MAS1信号。这种"双开关"调控模式不仅解释了ALD与AM的共病基础，更开创性地提出：靶向AGT的基因疗法（如antisense oligonucleotide）或可成为首个同步改善酒精性肝病与肌病的干预策略。国家自然科学基金支持团队进一步探索AGT抑制剂在临床转化中的应用潜力。