无菌与SPF小鼠脑及外周器官中L-和D-乳酸水平的比较分析揭示微生物组对乳酸代谢的有限影响

本研究针对乳酸异构体（L-和D-乳酸）在生理与病理中的争议性作用，通过对比无菌（GF）与无特定病原体（SPF）小鼠模型，系统分析了脑区（前额叶皮层、海马、小脑）及外周器官（心、肺、肝等）中两种乳酸的分布差异。研究发现，除小肠和粪便中D-乳酸占比显著降低外，微生物组缺失对组织乳酸水平影响有限，提示内源性代谢途径的主导作用。该成果为解析乳酸异构体的生理来源及微生物组-宿主互作机制提供了关键证据，发表于《The Microbe》。

　　

乳酸作为能量代谢的核心分子，其两种镜像异构体——L-乳酸和D-乳酸在生理与疾病中扮演着截然不同的角色。L-乳酸是哺乳动物糖酵解的主要产物，支撑着运动时的能量供应；而D-乳酸则长期被视为肠道菌群的"副产品"，过量积累可能导致神经系统功能障碍。然而，一个关键谜题始终悬而未决：微生物组究竟在多大程度上主导了宿主体内乳酸的生成？尤其在大脑中，D-乳酸的来源及其生理意义更是扑朔迷离。

为破解这一难题，日本千叶大学的研究团队设计了一项精巧的实验。他们选取无菌（GF）和常规饲养（SPF）的雄性C57BL/6小鼠，采用超高液相色谱-串联四极杆飞行时间质谱（UPLC/QToF-MS）技术，首次系统绘制了脑区（前额叶皮层、海马、小脑）及11种外周组织中的乳酸异构体分布图谱。这项发表于《The Microbe》的研究揭示：尽管微生物组被普遍认为是D-乳酸的主要生产者，但其缺失仅导致小肠和粪便中D-乳酸比例下降，对绝大多数组织的乳酸水平竟无显著影响。

研究团队运用三项关键技术：1）严格的无菌动物操作流程，确保GF小鼠样本在2小时内完成采集以避免微生物定植干扰；2）基于S-PMP衍生化的手性分离技术，实现L/D-乳酸的高灵敏度检测；3）同位素内标（3,3,3-三氟乳酸）校正的定量分析，保障数据准确性。

3.1 体重与盲肠形态学验证
GF小鼠表现出典型的"无菌动物表型"：体重显著低于SPF组，盲肠异常膨大。这为后续代谢分析提供了可靠的模型基础。

3.2 血浆与脑区的乳酸稳态
令人惊讶的是，前额叶皮层和血浆中的乳酸水平在两组间无差异。海马和小脑中D-乳酸占比呈现区域特异性（前额叶>小脑>海马），但均不受微生物组状态影响，暗示脑内D-乳酸可能主要来源于内源性代谢。

3.3 外周器官的微妙变化
肺和肝脏中的L-乳酸在GF小鼠中轻微降低，而心脏代谢保持稳定。这一发现提示微生物组可能通过未知机制调节特定器官的糖酵解活性。

3.4 肠道-粪便特异性改变
研究最显著的发现出现在小肠和粪便：GF小鼠的D-乳酸/总乳酸比值显著降低，但绝对浓度未变。这表明微生物确实是肠道D-乳酸的重要来源，但其产物可能难以被全身吸收。

在讨论环节，作者提出了三个颠覆性观点：首先，传统认为微生物贡献90%乳酸生产的观点可能需要修正——甲基乙二醛途径可能是D-乳酸更主要的内源性来源。其次，血脑屏障对D-乳酸的通过性可能高于预期，这解释了为何GF小鼠脑内仍能检测到D-乳酸。最后，肺部L-乳酸的降低暗示微生物组可能通过"肠-肺轴"远程调节组织代谢。

这项研究的意义远超预期：它不仅重新划定了微生物组与宿主代谢的边界，更为D-乳酸相关疾病（如短肠综合征伴发的脑病）的治疗提供了新思路——或许我们该更关注宿主自身代谢酶的调控，而非一味 targeting 肠道菌群。正如作者所言："微生物组是D-乳酸的生产者之一，但绝非唯一的导演。"未来研究需要揭示甲基乙二醛通路在神经代谢中的精确调控机制，以及L/D-乳酸平衡如何影响免疫-神经内分泌网络。

值得注意的是，该研究留下了几个关键悬念：为何肝脏——这个乳酸代谢的核心器官——未表现出更显著的差异？性别和发育阶段会如何影响这一平衡？这些谜题有待后续研究揭晓。但无论如何，这项工作已然为代谢医学树立了新的路标：在探索微生物组-宿主互作时，我们或许该少些"微生物中心主义"，多些对宿主内在智慧的敬畏。