WWP1–SHARP1–C/EBPβ信号环路调控代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）的机制研究及治疗新靶点发现

本研究揭示了WWP1–SHARP1–C/EBPβ信号环路在代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）中的关键作用。研究人员通过体内外模型发现，E3泛素连接酶WWP1通过泛素化降解SHARP1，解除其对C/EBPβ的抑制作用，从而形成正反馈环路加速脂质沉积。研究不仅阐明了MASLD的新机制，还筛选出天然化合物橙皮苷（Hesperidin）作为WWP1抑制剂，为临床治疗提供了潜在策略。

　　

研究背景

代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）已成为全球公共卫生挑战，患病率从1990年的17.6%攀升至2019年的23.4%。该疾病以肝细胞脂质过度沉积为特征，与肥胖、糖尿病和肝癌等密切相关。尽管其危害巨大，但当前缺乏有效药物治疗，核心分子机制尚未完全阐明。既往研究表明，转录因子C/EBPβ（CCAAT Enhancer Binding Protein beta）通过调控PPARγ等基因促进脂质积累，而时钟基因SHARP1（又称DEC2）可抑制C/EBPβ活性。然而，SHARP1在肝脏脂代谢中的作用及其调控网络仍是未知领域。

研究方法

安徽医科大学等机构的研究团队通过高脂饮食（HFD）小鼠模型和游离脂肪酸（FFA）处理的肝细胞模型，结合免疫共沉淀（Co-IP）、染色质免疫沉淀（ChIP）、双荧光素酶报告基因等技术，系统解析了WWP1–SHARP1–C/EBPβ信号环路的功能机制。研究还从临床样本队列（人类MASLD肝脏组织）中验证了关键分子的表达变化，并通过药物筛选发现天然化合物橙皮苷对WWP1的抑制作用。

研究结果

SHARP1在MASLD肝脏中表达降低

通过免疫组化和蛋白质印迹分析，发现人类和小鼠MASLD肝脏中SHARP1表达显著下调。在FFA处理的肝细胞中过表达SHARP1可减少脂滴积累，而敲除SHARP1则加重肝脂肪变性。

WWP1介导SHARP1泛素化降解

实验证实E3泛素连接酶WWP1能与SHARP1结合并促进其泛素化降解。关键位点突变（如SHARP1-K/R、WWP1-C886A）可阻断这一过程。值得注意的是，缺陷型SHARP1（无法被WWP1泛素化）比野生型具有更强的MASLD抑制效果。

C/EBPβ–WWP1正反馈环路

在脂代谢紊乱状态下，SHARP1与C/EBPβ的结合减弱，导致更多C/EBPβ结合至Wwp1
启动子区，上调WWP1表达。这一环路在临床样本和小鼠模型中均得到验证。

橙皮苷的治疗潜力

通过高通量筛选发现，黄酮类化合物橙皮苷能特异性抑制WWP1活性，在动物模型中显著缓解肝脂肪变性和胰岛素抵抗。

结论与意义

该研究首次揭示WWP1–SHARP1–C/EBPβ信号环路是MASLD进展的关键驱动力：WWP1通过泛素化降解SHARP1解除其对C/EBPβ的抑制，而C/EBPβ又转录激活WWP1，形成恶性循环。这一发现不仅为MASLD提供了新的生物标志物，更通过橙皮苷的筛选验证了靶向WWP1的治疗策略。研究发表于《Metabolism》杂志，为开发临床药物奠定了理论基础。