综述：脂肪酸代谢：肠道稳态与肿瘤的十字路口

这篇综述系统探讨了脂肪酸（FAs）代谢在肠道稳态与肿瘤中的核心作用，聚焦于肠道干细胞（Lgr5+ ISCs）命运调控、脂肪酸氧化（FAO）与糖酵解平衡、以及肠道菌群-上皮-免疫互作轴。作者提出，FA代谢通过能量代谢重编程（如OXPHOS与酮生成）、分解/合成代谢动态平衡及特定FA类型（如SCFAs/LCFAs）的独立功能，影响肠道修复、衰老、肿瘤发生及免疫微环境，为精准膳食干预提供理论依据。

　　

摘要

脂肪酸（FAs）因其多样化的类型和代谢途径，在细胞调控中发挥多重作用。作为饮食源性FA代谢的首要场所，肠道受FA代谢影响显著，但现有研究结论尚存矛盾。本综述从肠道干细胞（Lgr5⁺
ISCs）命运调控出发，探讨FA代谢在稳态与疾病中的作用，并基于肠道菌群-上皮-免疫互作轴解析其在肿瘤发展与治疗中的意义。关键结论包括：FAO与糖酵解的平衡、OXPHOS与酮生成的动态调节、分解与合成代谢的拮抗效应，以及特定FA类型的独立功能，共同塑造了FA代谢在肠道健康中的多面性。

引言

脂肪酸是维持健康的重要营养素，其代谢紊乱与肥胖、心血管疾病及肿瘤发生转移密切相关。肠道作为FA消化吸收和代谢调控的前沿器官，其稳态受FA代谢直接影响。近年研究发现，不同FA类型及其代谢途径通过调控Lgr5⁺
ISCs的自我更新与分化，参与肠道损伤修复、衰老及肿瘤发生。然而，FA作用的复杂性源于肠道生态系统中细胞（上皮细胞、免疫细胞等）与菌群的互作，需通过单细胞技术和高通量代谢分析进一步解析。

FAs及其代谢途径在肠道

FA按碳链长度分为短链（SCFAs，< C₆
）、中链（MCFAs，C₆
–C₁₂
）、长链（LCFAs，C₁₂
–C₂₂
）和超长链（VLCFAs，≥C₂₂
）。SCFAs主要由菌群代谢产生，而LCFAs/VLCFAs是膳食主要成分。游离FAs通过肠上皮细胞摄取后，经β-氧化（FAO）或酯化为脂质储存，其代谢流向（如能量生成或膜合成）决定细胞命运。

FAO是ISCs长期存活的关键

Lgr5⁺
ISCs依赖FAO维持线粒体功能，其缺失导致干细胞耗竭。但过度激活FAO可能促进肿瘤干细胞特性，提示FAO水平需精确调控。

FAO与糖酵解平衡调控ISCs命运

FAO促进ISCs自我更新以支持损伤修复，而糖酵解偏向分化。代谢检查点（如AMPK）通过感知能量状态调节两者平衡，影响肠道再生与肿瘤发生。

FAO终产物的双重角色

FAO产生的乙酰辅酶A可进入OXPHOS供能或转化为酮体。OXPHOS增强支持ISCs增殖，而酮体积累可能抑制肿瘤生长，体现代谢终产物的情境依赖性效应。

FA分解与合成代谢的肿瘤调控

FA分解（如FAO）抑制肿瘤发生，而合成代谢（如棕榈酸合成）促进肿瘤增殖与转移。靶向FA合成酶（如FASN）或成为肿瘤治疗策略。

特定FA的独立功能

ω-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）通过抗炎信号抑制肿瘤，而硬脂酸可能激活内质网应激通路。SCFAs（如丁酸）通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制调控表观遗传。

展望

未来需结合单细胞代谢组学与空间转录组技术，解析FA代谢的细胞异质性，并开发基于FA代谢的精准膳食干预方案。