ADH1C通过调控脂代谢微环境抑制脂肪变性肝细胞癌的新机制

随着非病毒性肝细胞癌（HCC）发病率上升，脂肪变性HCC因其独特的代谢微环境和免疫治疗耐药性成为临床难题。武汉大学中南医院团队通过蛋白质组学分析，首次揭示人源基因酒精脱氢酶1C（ADH1C）通过非酶功能促进脂肪酸降解（FAO），调控ADH1C/RP9/PPARα轴降低致癌蛋白TEAD1棕榈酰化水平，从而抑制Hippo通路并增强抗PD-1疗效。该研究为脂肪变性HCC提供了新型生物标志物组合和联合治疗策略。

　　

在全球肝癌负担日益加重的背景下，肝细胞癌（HCC）的治疗面临新挑战。随着乙肝抗病毒药物的普及和高脂高糖饮食的流行，非病毒性HCC占比显著增加，其中约38%表现为脂肪变性HCC。这类肿瘤不仅具有独特的脂质代谢特征，还对当前主流的免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗反应不佳，甚至可能出现疾病进展。更棘手的是，临床上尚无针对脂肪变性HCC的特异性靶向药物。这种"代谢-免疫"双重困境促使科学家们迫切探索脂肪变性HCC的发病机制和潜在治疗靶点。

武汉大学中南医院的研究团队在《Metabolism》发表的重要研究，通过蛋白质组学分析临床样本，发现人源特异性基因酒精脱氢酶1C（ADH1C）在脂肪变性和非脂肪变性HCC中均表现出良好的预后价值。令人惊讶的是，这种传统认知中参与乙醇代谢的酶，在HCC中展现出全新的非酶功能机制。研究人员综合运用临床样本分析、分子互作实验、代谢组学检测和小鼠模型验证，揭示了ADH1C通过调控RNA剪接促进脂肪酸氧化的创新机制，为破解脂肪变性HCC的治疗难题提供了新思路。

研究采用的关键技术包括：对72例HCC患者（25例脂肪变性HCC和47例非脂肪变性HCC）进行临床病理分析；基于质谱的蛋白质组学筛选；免疫共沉淀（Co-IP）结合质谱鉴定ADH1C互作蛋白；RNA剪接分析；PPARα转录活性检测；棕榈酰化修饰检测；以及免疫缺陷小鼠移植瘤模型评估联合治疗效果。

临床、病理和分子特征分析
通过对25例脂肪变性HCC和47例非脂肪变性HCC患者的组织学分析，研究发现脂肪变性HCC具有显著脂质积累、肝细胞气球样变、炎症浸润和纤维化等特征，且肿瘤增殖能力更强。蛋白质组学筛选将ADH1C确定为关键差异蛋白，其在肿瘤组织中表达降低与患者不良预后显著相关。

ADH1C的功能机制解析
突破性发现ADH1C通过非酶功能促进脂肪酸降解：① ADH1C与剪接因子RP9直接结合，增强PPARα前体mRNA剪接效率，提高功能性PPARα蛋白水平；② 激活的PPARα促进脂肪酸氧化，降低致癌代谢物棕榈酸水平；③ 棕榈酸减少导致致癌蛋白TEAD1棕榈酰化修饰降低，进而抑制Hippo通路下游效应分子YAP的转录活性，最终抑制肿瘤增殖。

转化医学价值验证
研究证实：① ADH1C与PPARα可作为区分脂肪变性与非脂肪变性HCC的组合生物标志物；② 在免疫缺陷小鼠模型中，ADH1C过表达联合抗PD-1治疗显著增强肿瘤抑制效果；③ 临床数据分析显示ADH1C高表达患者对抗PD-1治疗反应更佳。

这项研究的重要意义在于：首次阐明ADH1C在HCC中不依赖酶活性的新功能，揭示ADH1C/RP9/PPARα轴调控脂代谢和Hippo通路的核心机制。从转化医学角度看，研究不仅为脂肪变性HCC提供了诊断标志物组合（ADH1C+PPARα），更开创性地提出靶向代谢-免疫交叉对话的联合治疗策略（ADH1C激动剂+抗PD-1）。随着非病毒性HCC占比持续增加，这项研究成果为改善这类难治性肝癌的临床预后提供了重要理论依据和治疗方向。

值得注意的是，研究者特别强调所有HCC患者均无酗酒史，排除了ADH1C传统乙醇代谢功能的干扰，突出了其在脂代谢调控中的特异性作用。团队也指出，ADH1C在出生后肝脏中的表达时序与肝脏代谢系统成熟过程高度一致，暗示其在维持肝脏代谢稳态中可能发挥更广泛的生理功能。这些发现为后续研究开辟了新方向，包括探索ADH1C在其他代谢异常相关肝病中的作用，以及开发针对该通路的小分子调节剂。