综述：抗菌药物在结核分枝杆菌中的应用及研究进展

这篇综述系统探讨了结核分枝杆菌（M. tuberculosis）的耐药机制及新型抗菌药物（如bedaquiline、delamanid、pretomanid）的临床应用进展，强调联合疗法（如BPaL方案）对多药耐药结核（MDR-TB）和广泛耐药结核（XDR-TB）的治疗突破，同时指出药物可及性和个体化治疗（如生物标志物IL-6/CRP监测）对实现WHO全球结核消除目标的关键作用。

　　

Abstract
结核病（TB）治疗方案主要依赖异烟肼（INH）、利福平（RIF）、乙胺丁醇（EMB）和吡嗪酰胺（PZA）等一线药物。尽管这些药物对耐药结核治疗至关重要，但其高昂成本限制了中低收入国家的广泛应用。然而，多药耐药结核（MDR-TB）和广泛耐药结核（XDR-TB）的出现亟需开发新型抗结核药物和治疗策略。bedaquiline、delamanid和pretomanid等新药对MDR/XDR-TB展现出显著疗效，联合疗法大幅提高治愈率并缩短疗程。但耐药性和不良反应仍是重大挑战，需通过解析耐药基因（如katG、rpoB突变）、靶向生物膜、优化组合用药和个体化治疗来降低死亡率。

Introduction
结核分枝杆菌（M. tuberculosis）因其富含分枝菌酸的细胞壁结构（mAGP复合体）和ESX-1分泌系统等毒力因子，可在巨噬细胞内长期潜伏（LTBI）。全球约1/4人口感染结核，5%-10%会发展为活动性结核，HIV共感染患者风险更高。传统6个月长疗程易导致患者依从性差，加速耐药性产生（如rpoB基因突变致利福平耐药）。

耐药机制
结核分枝杆菌耐药涉及三类靶点：

1. 细胞壁合成：INH通过katG激活抑制分枝菌酸合成，但S315T突变导致耐药；EMB耐药与embB突变相关。
2. 核酸/蛋白合成：利福平靶向RNA聚合酶β亚基（rpoB突变），氟喹诺酮类抑制DNA旋转酶（gyrA突变）。
3. 能量代谢：bedaquiline抑制ATP合成酶（atpE突变），而PE/PPE基因家族变异可能通过改变表面蛋白参与未知耐药通路。

治疗进展

• 新药：bedaquiline（靶向ATP合成酶）、delamanid（抑制细胞壁合成）和pretomanid（缺氧激活释放NO）构成BPaL方案，对XDR-TB治愈率达90%。
• 天然产物：海洋来源环肽Cyclomarin A（MIC 0.3 μM）和修饰后的Griselimycin（MIC 0.06 μg/mL）展现潜力。
• 生物标志物：IL-6、CRP动态监测可预测治疗反应，IFN-γ受体变异与免疫过度反应相关。

挑战与展望
尽管NTX-TB试验证实6个月短程方案可行性，但药物成本（如bedaquiline）和生物膜渗透仍是瓶颈。未来需结合基因组学（WGS）和宿主导向疗法（HDT），开发靶向DosR调节通路或c-di-GMP信号的新型抑制剂，以实现结核消除的全球目标。