综述：靶向HIV-1免疫逃逸机制：HIV-1疫苗设计的关键进展与挑战

这篇综述深入探讨了HIV-1通过基因组突变、Env蛋白亲和力改变、潜伏库形成及MHC-I下调等机制逃逸宿主免疫的策略，系统总结了基于bnAbs（广谱中和抗体）、T细胞疫苗及mRNA平台的最新疫苗设计进展，为攻克HIV-1疫苗研发瓶颈提供了理论框架。

　　

摘要

尽管全球数十年的努力，针对HIV-1的有效疫苗仍未被成功开发。HIV-1通过快速突变、复制和传播，以及复杂的免疫逃逸机制，持续挑战疫苗设计。本综述聚焦病毒逃逸宿主免疫的核心策略，并梳理了当前疫苗研发的前沿进展，为未来设计提供新视角。

1. 引言

HIV分为HIV-1和HIV-2两种主要类型，其中HIV-1致病性更强。自1980年代发现以来，HIV-1已导致全球约8420万人感染和4230万人死亡。尽管抗逆转录病毒治疗（ART）将HIV-1感染转化为可控的慢性病，但开发有效疫苗仍是终结疫情的关键。

2. HIV-1的结构与生命周期

HIV-1是包膜病毒，基因组为单链RNA，编码结构蛋白（Gag、Pol、Env）和调控蛋白（Tat、Nef等）。病毒通过Env三聚体与宿主细胞CD4受体结合，介导膜融合并释放核心进入细胞质。逆转录后，病毒DNA整合入宿主基因组，形成前病毒。转录的mRNA在胞质翻译为病毒蛋白，最终组装成新病毒颗粒并出芽释放。

3. HIV-1的免疫应答

3.1 免疫应答概述

宿主通过先天免疫（如TLR识别病毒RNA）和适应性免疫（bnAbs和CTLs）对抗HIV-1。bnAbs能中和多种毒株，但需经历长达数年的体细胞高频突变（SHM）才能成熟。

3.2 免疫识别与应答机制

• 先天免疫：TLR7/8识别病毒RNA，激活I型干扰素（IFN-I）和NK细胞。
• 细胞免疫：CD8⁺
  CTLs通过MHC-I识别感染细胞，而CD4⁺
  T细胞辅助B细胞产生抗体。
• 免疫耗竭：慢性感染导致T细胞功能衰竭，表现为PD-1上调及IL-10分泌增加。

4. HIV-1免疫逃逸机制

4.1 基因组快速突变

HIV-1逆转录酶（RT）的高错误率（6×10^?5
至6.7×10^?4
）导致病毒准种多样性，逃逸抗体和CTLs。

4.2 Env蛋白亲和力改变

Env三聚体的构象变化（如V1/V2环延长）遮蔽bnAb表位，降低中和效率。

4.3 潜伏库形成

病毒潜伏于记忆CD4⁺
T细胞（如Trm细胞），逃避免疫清除。

4.4 MHC-I下调

Nef和Vpu蛋白通过内吞和降解MHC-I，抑制CTLs的杀伤作用。

5. 疫苗设计策略

5.1 传统疫苗

减毒或灭活疫苗因安全顾虑未进入临床。

5.2 亚单位疫苗

• gp120单体：VAX003试验中保护有限。
• SOSIP三聚体：BG505设计模拟天然Env，但临床中和广度不足。
• 融合肽（FP）疫苗：VRC34.01抗体展示59%的中和覆盖率。

5.3 载体疫苗

• Ad5载体：STEP试验因预存免疫失败。
• ALVAC载体：RV144试验显示31.2%保护率，V2特异性IgG与保护相关。

5.4 基因疫苗

mRNA疫苗（如SOSIP-TM-LNP）在动物模型中诱导bnAb前体。

5.5 生殖系靶向疫苗

• eOD-GT8 60mer：IAVI G001试验中97%接种者激活VRC01前体B细胞。
• N332-GT5：靶向BG18类bnAb，猴模型显示长效应答。

6. 总结与展望

HIV-1疫苗研发需克服病毒变异和免疫逃逸的双重挑战。结合AI预测、新型佐剂（如3M-052-AF）和多平台联用（如mRNA-蛋白序贯免疫），未来有望实现突破。生殖系靶向策略和潜伏库清除疗法的协同，或为终结艾滋病流行提供关键工具。