融合驱动型良性外周神经鞘瘤的形态学与分子谱系拓展：5种新型融合基因的发现及其临床意义

本研究针对具有混合形态特征的良性外周神经鞘肿瘤（hPNSTs），通过分子病理学分析揭示了20例患者的基因融合特征，包括14例VGLL3融合（CHD7/CHD9/MAMLD1）、TEAD1::NCOA2及5种新型融合（如TOX::TEAD1、SRF::MYOCD）。研究首次报道了RREB1::LPP驱动的神经鞘瘤-神经纤维瘤混合亚型，并发现SRF::MYOCD融合肿瘤呈现黑色素瘤样形态伴平滑肌表型，为临床诊断和靶向治疗提供了新依据。

　　

外周神经鞘肿瘤（Peripheral Nerve Sheath Tumors, PNSTs）一直是病理诊断的难点，尤其是具有混合形态特征的亚型（hybrid PNSTs, hPNSTs）。传统分类依赖组织学特征，但近年来分子病理学发现，这些肿瘤可能由特定基因融合驱动。例如，VGLL3融合基因的发现为混合性神经鞘瘤-神经束膜瘤（schwannoma-perineurioma）提供了分子标志物，但更多融合类型及其临床意义尚不明确。此外，部分病例表现出类似黑色素瘤或平滑肌肿瘤的罕见形态，易导致误诊。这些未解之谜促使研究人员开展系统性研究。

美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）的研究团队在《Modern Pathology》发表了一项突破性研究。通过对20例hPNSTs进行临床病理和分子分析，团队不仅验证了VGLL3融合的主导地位（占70%），还首次鉴定出5种新型融合基因，包括TOX::TEAD1、RREB1::LPP等。其中，SRF::MYOCD融合肿瘤表现出类似促纤维增生性黑色素瘤的形态，却同时表达神经和平滑肌标志物，这一发现为鉴别诊断提供了关键依据。研究还发现，携带RREB1::LPP融合的肿瘤呈现神经鞘瘤-神经纤维瘤混合特征，拓展了对非中枢神经系统（non-CNS）神经鞘瘤的认知边界。

研究采用多中心回顾性队列设计，样本来自机构档案库中经病理确诊的hPNSTs病例。关键技术包括：1）基于二代测序（NGS）的融合基因检测；2）免疫组织化学（IHC）分析S100、EMA等标志物表达；3）临床随访评估复发风险。

【临床特征】
研究纳入20例患者（女15例，男5例），中位年龄29.5岁。肿瘤好发于上肢（6例）和头颈部（6例），9例随访数据显示局部复发率22%（2/9），提示不完全切除可能增加复发风险。

【分子病理】
VGLL3融合占主导（14例），常见伙伴基因为CHD7（10例）、CHD9（3例）。新型融合中，TOX::TEAD1（2例）肿瘤保留典型混合形态，而SRF::MYOCD（1例）病例表现出梭形细胞密集排列和强表达α-SMA（平滑肌肌动蛋白），模拟间叶源性肿瘤。

【形态学创新】
RREB1::LPP融合肿瘤首次被证实具有神经纤维瘤-神经鞘瘤双重特征，而VGLL3融合组中1例出现黏液样基质和假脂肪母细胞，提示形态学谱系比既往认知更广。

结论部分强调，本研究将hPNSTs的分子分型从单一VGLL3框架拓展至多基因融合体系，尤其SRF::MYOCD的发现为“形态学陷阱”病例提供了诊断线索。讨论指出，这些融合可能通过激活Hippo通路（TEAD1相关）或肌源性分化通路（SRF::MYOCD）驱动肿瘤发生，未来需探索靶向干预策略。该成果对神经肿瘤分类系统和个体化诊疗具有里程碑意义。