综述：线粒体Ca2+ 稳态调控对神经退行性疾病进展的影响解码

这篇综述深入探讨了线粒体钙离子（Ca2+ mito ）稳态调控在神经退行性疾病（如AD、PD、ALS等）中的核心作用，系统梳理了线粒体钙单向转运体（MCU）、钠钙交换体（NCLX）及内质网-线粒体接触位点（MERCS）等关键分子靶点，并展望了靶向线粒体Ca2+ 稳态的治疗策略，为神经退行性疾病的早期诊断和干预提供了新思路。

　　

线粒体Ca²⁺
稳态的生理与病理意义
线粒体作为细胞能量工厂，通过钙离子（Ca²⁺
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）双向调控维持生理功能。Ca²⁺
通过MCU复合体（含MCU、EMRE、MICU1/2亚基）进入基质，激活丙酮酸脱氢酶（PDH）、异柠檬酸脱氢酶（ICDH）等TCA循环限速酶，促进ATP合成。而NCLX介导的Ca²⁺
外排和低电导模式下的线粒体通透性转换孔（mPTP）瞬时开放，共同防止钙超载。内质网-线粒体接触位点（MERCS）由IP₃
R-GRP75-VDAC1复合体桥接，形成钙微域，其失调会导致Ca²⁺
信号异常、ROS爆发及细胞凋亡。

神经退行性疾病中的线粒体Ca²⁺
失衡
在阿尔茨海默病（AD）中，Aβ寡聚体通过增强IP₃
R活性引起内质网钙漏，同时抑制NCLX表达导致线粒体钙超载。帕金森病（PD）的α-突触核蛋白（α-Syn）突变体破坏VAPB/PTPIP51相互作用，减少MERCS钙传递。亨廷顿舞蹈症（HD）的突变HTT蛋白直接结合IP₃
R1，使其对IP₃
敏感性增加10倍，引发纹状体神经元钙风暴。脊髓小脑共济失调（SCA）则因ATXN2/3突变干扰IP₃
R1门控特性，导致小脑浦肯野细胞凋亡。

靶向治疗策略
目前已有多种化合物进入研究阶段：Ru360通过抑制MCU减轻Aβ诱导的神经元死亡；S1R激动剂PRE084稳定IP₃
R3-MERCS结构，在HD模型中降低ROS水平；RyR抑制剂丹曲洛林在SCA2小鼠中挽救运动缺陷。基因治疗方面，AFG3L2基因编辑可纠正SCA28的EMRE降解缺陷，而PINK1/PARKIN通路激活能修复PD中的线粒体质量监控。

挑战与展望
尽管靶向线粒体Ca²⁺
的疗法前景广阔，但MCU抑制剂的器官特异性递送、MERCS调节剂的时空精准操控仍是难点。未来需开发类器官模型模拟神经元-胶质细胞互作，并探索纳米载体靶向病变脑区的递药策略。深度解析不同神经退行性疾病中Ca²⁺
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的时空调控特征，将为个体化治疗提供理论依据。