手性亚砜-烯烃螯合铑催化剂在不对称1,4-加成反应中可调控对映选择性的计算机制研究

本研究通过密度泛函理论(DFT)计算，揭示了手性亚砜-烯烃杂化配体在铑催化苯硼酸与环己烯酮不对称1,4-加成反应中的立体控制机制。研究人员系统分析了非手性烯烃取代基位置与体积对对映选择性的调控作用，提出颠覆传统认知的立体控制模型，为高效开发手性多样性催化体系提供了理论依据。该成果发表于《Molecular Catalysis》，对药物手性分子合成具有重要指导意义。

　　

在药物研发和精细化学品合成领域，精准控制分子手性如同掌握生命的密码钥匙。手性分子往往表现出截然不同的生物活性，正如沙利度胺悲剧所警示的，单一对映体的获取直接关系到药物安全性和疗效。传统手性合成面临巨大挑战：开发不同构型产物的合成路线通常需要完全不同的催化体系，导致研发成本居高不下。如何通过单一催化体系的微调实现手性产物的可调控合成，成为化学家们孜孜以求的"圣杯"。

针对这一关键科学问题，中国的研究团队聚焦手性亚砜-烯烃杂化配体（sulfoxide-olefin hybrid ligands）与铑(Rh)形成的催化体系，选取苯硼酸与环己烯酮的不对称1,4-加成反应（Hayashi–Miyaura反应）作为模型反应。前人实验发现，仅改变配体中非手性烯烃取代基的位置（α→β）或构型（E→Z），竟能实现产物绝对构型的完全翻转，但这一奇特现象的立体控制机制始终迷雾重重。

研究人员采用M06-L密度泛函理论方法，结合def2-SVP/TZVP基组，通过计算关键碳铑化（carborhodation）过渡态的自由能差揭示对映选择性起源。利用SambVca程序定量分析配体空间位阻（%V_bur
），结合构象异构体能量比较，构建了全新的立体控制模型。溶剂效应采用SMD模型模拟甲醇/水(4:1)混合体系。

Results and discussion
研究发现：(1)烯烃取代基位置变化（如(R)-L1→(R)-L2）通过改变配体构象平衡，导致优势过渡态从TS-anti-Re转为TS-syn-Si，自由能差达2.8 kcal/mol，完美解释实验观察到的对映体反转现象；(2)取代基体积与手性口袋几何匹配度决定立体控制效率，平面苯基取代的(R)-L3b因空间冲突导致选择性骤降；(3)传统认为起决定作用的叔丁基替换为更大体积的金刚烷基（1-adamantyl）反而降低选择性，颠覆了"位阻越大选择性越高"的固有认知。

Summary
该研究首次阐明非手性片段微调引发对映选择性反转的分子机制，提出"构象异构体动态平衡控制"的新模型。特别值得注意的是，计算预测β-甲基取代的(Z)-构型配体（(R)-L3a）能产生最高96% ee值，与实验值高度吻合。这些发现为理性设计"一配体多构型"的手性多样性催化体系提供了明确指导，使通过单一催化剂骨架的精准修饰获取不同构型产物成为可能。

这项发表于《Molecular Catalysis》的工作，不仅解决了困扰领域多年的立体控制机制争议，更开辟了通过非手性片段工程调控催化性能的新思路。其所建立的计算分析方法，可推广至其他过渡金属催化体系，为加速手性药物研发提供了强有力的理论工具。正如研究者强调的，未来工作应关注配体构象自由度与金属中心几何约束的精细平衡，这可能是实现超高手性控制的关键所在。