β-连环蛋白（β-catenin）亚细胞定位差异驱动CTNNB1突变型子宫内膜癌的转录异质性研究

本研究针对CTNNB1突变型子宫内膜癌（EEC）中β-catenin蛋白核/非核定位的转录差异展开空间转录组学分析，揭示核定位区域富集Wnt通路和上皮-间质转化（EMT）信号，而非核区域激活激素通路，首次提出TROP2（TACSTD2编码）作为潜在治疗靶点，为EEC精准诊疗提供分子分型依据。

　　

子宫内膜癌是女性第四大常见恶性肿瘤，其中子宫内膜样腺癌（EEC）占多数。尽管多数EEC患者预后较好，但携带CTNNB1基因突变的患者却面临更高的复发风险。CTNNB1编码的β-catenin蛋白在细胞粘附连接和Wnt信号通路中扮演双重角色：前者维持细胞结构，后者调控胚胎发育和干细胞稳态。当CTNNB1外显子3发生突变（尤其是GSK3β/CK1磷酸化位点S33、S37等），β-catenin因无法被降解而在胞内累积。传统理论认为突变会导致β-catenin核转位并持续激活Wnt靶基因，但令人费解的是，临床观察发现突变型β-catenin在肿瘤中呈现核、膜或胞质混杂分布，且核定位比例与患者预后无明确关联。这种矛盾现象促使研究人员思考：β-catenin的不同亚细胞定位是否驱动了不同的转录程序？

为解答这一问题，美国北卡罗来纳大学（University of North Carolina）的研究团队利用其UNCseq项目中的681例子宫内膜癌样本，筛选出190例CTNNB1突变病例，通过空间转录组学技术（NanoString GeoMx）结合免疫组化，首次根据β-catenin蛋白定位（核/非核）精准划分肿瘤区域（ROIs），系统分析不同区域的基因表达特征。

关键技术方法
研究采用回顾性队列设计，样本来源于UNCseq项目。通过免疫组化鉴定β-catenin亚细胞定位，使用空间转录组学技术对核与非核区域分别测序，差异表达分析采用DESeq2，通路富集应用GSEA，并通过层次聚类验证转录异质性。

研究结果

Localization of Mutant β-Catenin in Endometrial Tumors
免疫组化显示CTNNB1突变肿瘤中β-catenin呈现显著异质性定位：仅45%病例存在核阳性，且核阳性区域占比从5%至90%不等，打破"突变必致核转位"的固有认知。

Differential Transcriptional Profiles by β-Catenin Localization
核定位区域显著富集Wnt/β-catenin经典通路基因（如AXIN2、LEF1）和上皮-间质转化（EMT）标志物（VIM、CDH2），而非核区域高表达激素相关基因（ESR1、PGR）。层次聚类将样本明确分为核型和非核型两类，证实定位差异决定转录谱分化。

TROP2 as a Novel Therapeutic Target
研究发现跨膜糖蛋白TROP2（由TACSTD2编码）在核阳性区域显著上调，机制研究表明其表达受Wnt/β-catenin信号直接调控，体外实验证实抑制TROP2可减缓肿瘤生长。

讨论与意义
该研究颠覆了CTNNB1突变通过核β-catenin单一机制致癌的传统观点，揭示定位依赖性转录调控是EEC异质性的重要来源。核定位区域呈现侵袭性表型（EMT、Wnt激活），而非核区域保留激素敏感性，这解释了为何相同突变患者预后差异显著。临床建议对CTNNB1突变病例增加β-catenin核定位比例报告，并为TROP2靶向治疗提供理论依据。研究创新性地将蛋白空间信息与转录组结合，为肿瘤微环境研究树立新范式。