尿石素A通过调控线粒体功能与巨噬细胞极化缓解脓毒症诱导的急性肺损伤

本研究针对脓毒症诱发的急性肺损伤（ALI）这一临床难题，通过尿石素A（Urolithin-A）干预，揭示了其通过增强线粒体自噬（mitophagy）、下调活性氧（ROS）及一氧化氮（NO）生成、调控巨噬细胞极化（PINK1/Parkin/LC3-II通路）等机制，显著改善肺组织损伤和炎症反应，为脓毒症相关器官衰竭提供了新型治疗策略。

　　

脓毒症是全球范围内致死率极高的危重症，每年影响近4890万患者，其核心病理特征为免疫失调引发的“炎症风暴”和多器官衰竭，其中急性肺损伤（ALI）是最常见的致命并发症。当前临床治疗手段有限，亟需靶向线粒体功能障碍和炎症级联反应的新型干预策略。尿石素A（Urolithin-A）作为石榴等水果中鞣花酸的肠道微生物代谢产物，近年因其抗炎和促线粒体自噬作用备受关注，但其在脓毒症肺损伤中的机制尚未阐明。

为探索这一科学问题，来自中国的研究团队在《Mitochondrion》发表研究，通过体外LPS刺激的RAW264.7巨噬细胞模型和体内小鼠脓毒症ALI模型，系统评估了尿石素A的保护效应。研究采用流式细胞术检测线粒体膜电位（TMRE染色）和细胞凋亡，Western blot分析PINK1/Parkin/LC3-II等自噬标志物，并结合肺组织湿干重比、炎症因子（IL-1β、iNOS）检测等综合评价疗效。

尿石素A预防线粒体功能障碍和细胞死亡
实验显示，LPS刺激导致巨噬细胞线粒体膜电位显著下降（TMRE荧光减弱），而尿石素A处理可剂量依赖性恢复膜电位，并降低ROS和NO水平。同时，尿石素A通过上调Bcl-2/Bax比值抑制细胞凋亡，证实其直接保护线粒体功能。

调控巨噬细胞极化与增强线粒体自噬
研究发现尿石素A显著促进PINK1/Parkin依赖的线粒体自噬通路，表现为LC3-II表达增加和p62降解。此外，它通过抑制M1型巨噬细胞标志物iNOS、促进M2型标志物Arg-1的表达，重塑炎症微环境。

体内实验验证肺保护作用
在脓毒症小鼠模型中，尿石素A治疗组肺组织损伤评分降低40%，湿干重比下降，肺泡出血和中性粒细胞浸润明显改善。机制上，尿石素A不仅减少肺组织中IL-1β、MPO等炎症因子，还通过上调闭锁小带蛋白-1（ZO-1）增强上皮屏障完整性。

讨论与意义
该研究首次阐明尿石素A通过“线粒体自噬-巨噬细胞极化”双轴机制缓解脓毒症ALI：一方面清除受损线粒体以阻断ROS-NLRP3炎症小体恶性循环，另一方面调控巨噬细胞表型转换以抑制过度炎症。其临床价值在于：① 提供天然代谢物的安全治疗窗口（已有临床试验支持）；② 为靶向线粒体-免疫互作的精准干预提供新思路。未来需进一步探索其与其他抗炎药物的协同效应及在ARDS患者中的转化潜力。