人表皮生长因子受体2超低表达乳腺癌的临床病理特征及预后分析：一项揭示HER2-ultralow亚型生物学特性的队列研究

本研究针对HER2-ultralow乳腺癌（BC）分类标准模糊的问题，通过分析1486例患者的临床数据，首次系统比较了HER2-ultralow（≤10%弱膜染色）、HER2-null和HER2-low（IHC 1+/2+ FISH?）亚型的差异。结果显示HER2-ultralow（17.5%）与HER2-low特征相似但显著区别于HER2-null（7.7%），包括更低分级（18.1% vs 53.9% G3）和TNBC比例（16.2% vs 42.6%），且ER+亚组中HER2基因拷贝数更低（2.688 vs 3.034，P<0.0001）。该研究为HER2靶向治疗在超低表达人群的应用提供了病理学依据。

　　

在乳腺癌诊疗领域，HER2状态一直是决定治疗策略的关键指标。随着抗体偶联药物（ADC）如T-DXd（trastuzumab deruxtecan）的突破性进展，传统HER2阴性群体中隐藏的异质性逐渐浮出水面。DESTINY-Breast06试验的初步结果揭示了一个有趣现象：部分被归类为IHC 0（即传统HER2阴性）的肿瘤，当存在≤10%的微弱不完整膜染色时（定义为HER2-ultralow），竟对T-DXd表现出显著响应。这一发现直接挑战了现有HER2二分法分类体系，也引出了核心科学问题：HER2-ultralow究竟是一个独立的生物学实体，还是HER2-low谱系的延伸？其临床病理特征与基因组特征能否为精准治疗提供新依据？

为解答这些问题，美国俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心的研究团队开展了一项回顾性队列研究，纳入了2018-2021年间1486例原发性浸润性乳腺癌病例。通过系统分析HER2-ultralow（n=260）、HER2-null（n=115）和HER2-low（n=844）亚群的临床病理参数、HER2基因扩增状态及治疗反应，研究首次绘制了HER2-ultralow的完整分子肖像。该成果发表于病理学顶级期刊《Modern Pathology》，为乳腺癌分子分型的精细化提供了关键证据。

研究采用多学科交叉的技术路线：首先通过标准化免疫组化（IHC）检测HER2蛋白表达（Ventana 4B5抗体），由三位乳腺病理专家盲法判读并达成共识；其次采用双色荧光原位杂交（FISH）定量分析HER2基因拷贝数和HER2/CEP17比值；同时收集患者年龄、肿瘤分级、激素受体状态等完整临床病理数据；最后运用Kaplan-Meier生存分析和多变量统计学方法评估组间差异。所有检测均遵循2018版ASCO/CAP指南，确保结果的可比性。

主要发现如下：

Incidence of HER2-Ultralow Breast Cancer
在1486例乳腺癌中，HER2-ultralow占比17.5%，显著高于HER2-null（7.7%）但低于HER2-low（56.8%）。这一分布模式提示HER2-ultralow可能代表HER2表达谱中一个稳定存在的中间状态。

Comparison of Clinicopathologic Characteristics
与HER2-null相比，HER2-ultralow患者年龄更大（61.1 vs 57.3岁，P=0.0099），高分级肿瘤更少（18.1% vs 53.9%，P<0.0001），TNBC比例显著降低（16.2% vs 42.6%）。更重要的是，这种差异仅存在于ER+亚组：HER2-ultralow/ER+病例的PR阴性率更低（12% vs 23.3%，P=0.0361），而ER?亚组中各组间无统计学差异。

HER2基因状态分析
HER2-ultralow的基因拷贝数（2.736）和HER2/CEP17比值（1.063）显著低于HER2-low组（3.049和1.108，均P<0.0001），但与HER2-null无差异。这一发现暗示IHC检测到的微弱蛋白表达可能不伴随显著的基因扩增，这对ADC药物的作用机制提出了新思考。

治疗反应与生存分析
在125例接受新辅助化疗的TNBC患者中，三组的病理完全缓解率（pCR）无差异（47.2%-50%）。但长期随访显示HER2-null/ER?患者的5年OS显著劣于HER2-ultralow和HER2-low组（P=0.0183），提示HER2-ultralow可能具有独特的预后价值。

讨论与意义
这项研究首次在欧美人群中系统描绘了HER2-ultralow乳腺癌的分子特征，其核心贡献在于三方面：首先，证实HER2-ultralow更接近HER2-low而非HER2-null的临床表型，支持将其纳入HER2-low分类框架；其次，发现ER状态是影响HER2-ultralow生物学行为的关键因素，ER+亚群中观察到的显著差异可能反映激素受体通路与HER2信号的交叉调控；最后，HER2-null/ER?组较差的OS提示传统TNBC内部存在未被认识的异质性，这可能解释部分TNBC对标准化疗耐药的原因。

研究的临床转化价值尤为突出：一方面为DESTINY-Breast06试验中观察到的T-DXd疗效提供了病理学解释，另一方面提示未来HER2检测指南可能需要纳入ultralow的标准定义。当然，该研究也存在样本来源单一、回顾性设计等局限，特别是缺乏T-DXd治疗组的直接对照数据。后续需要开展前瞻性研究，结合单细胞测序等技术，深入解析HER2-ultralow肿瘤的微环境特征和药物响应机制。

这项工作的深远意义在于，它标志着乳腺癌分子分型从"二分法"向"光谱式"认知的转变——HER2表达可能是一个连续变量而非绝对分类。正如研究者所言："HER2-ultralow的发现不是分类的终点，而是精准治疗新时代的起点。"随着更多ADC药物的开发，这项研究为重新定义乳腺癌靶向治疗人群奠定了基石。