PI3K–Akt信号通路在特发性多中心Castleman病TAFRO和NOS亚型血管生成及临床病理特征中的作用机制研究

推荐：本研究针对特发性多中心Castleman病(iMCD)中TAFRO(血小板减少、水肿、发热、网状纤维化及器官肿大)和NOS(非特指型)亚型血管生成机制不明的问题，通过组织病理学评估和全转录组分析，首次揭示PI3K–Akt信号通路通过VEGFA、PDGFRB和ITGA5等分子驱动异常血管化，阐明了其与临床特征(如水肿)的关联，为靶向治疗提供了新思路。

　　

特发性多中心Castleman病(iMCD)是一种罕见的淋巴增殖性疾病，临床分为特发性浆细胞性淋巴结病(IPL)、TAFRO(血小板减少、水肿、发热、网状纤维化及器官肿大)和NOS(非特指型)三种亚型。尽管已知各亚型存在血管化程度差异，但其机制尚不明确，尤其TAFRO/NOS患者常出现严重水肿和液体潴留，临床治疗面临挑战。此前研究提示PI3K–Akt–mTOR通路可能参与，但缺乏亚型特异性证据。

为解决这一问题，冈山大学的研究团队通过整合组织病理学、免疫组化和全转录组分析，首次系统比较了iMCD各亚型的血管特征及分子机制。研究发现TAFRO/NOS组血管化程度显著高于IPL，且生发中心(GC)内"涡旋血管"结构为其独有特征。基因分析显示PI3K–Akt通路在TAFRO/NOS中显著激活，关键分子VEGFA、PDGFRB和ITGA5表达上调。该成果发表于《Modern Pathology》，为理解iMCD异质性和开发靶向疗法提供了重要依据。

关键技术方法
研究纳入37例iMCD患者(9例IPL、9例TAFRO、8例NOS)，采用苏木精-伊红染色评估血管化评分，免疫组化检测Ets相关基因(ERG)标记的内皮细胞，RNA测序(RNA-seq)分析差异表达基因(DEGs)，并通过KEGG通路富集分析识别关键信号通路。

研究结果
组织病理学评估
TAFRO/NOS组血管化评分显著高于IPL(P<0.001)，75%-100%病例出现GC内"涡旋血管"，而IPL完全缺失。TAFRO组GC萎缩程度最高，浆细胞浸润则显著低于IPL。

免疫组化染色
ERG⁺
内皮细胞在TAFRO/NOS的GC和滤泡间区数量显著多于IPL，证实其血管增生特征。

基因表达分析
RNA-seq发现TAFRO/NOS组596个基因上调，PI3K–Akt通路富集程度最高。VEGFA表达量较IPL增加3.1倍(log2FC=1.63)，PDGFRB和ITGA5分别上调2.8倍和2.3倍。eNOS–PKG–p38–ERK通路相关基因亦显著激活，提示血管通透性调节异常。

结论与意义
研究首次阐明iMCD亚型间血管化差异的分子基础：TAFRO/NOS中VEGFA–PDGFRB强相互作用及ITGA5高表达共同激活PI3K–Akt通路，导致血管增生和通透性增加，这解释了其典型临床表现如水肿和血小板减少。该发现不仅为TAFRO/NOS的诊断提供了新型组织学标志("涡旋血管")，更揭示了PI3K抑制剂作为潜在治疗策略的科学依据。值得注意的是，尽管IL-6是iMCD经典致病因子，但本研究显示其表达无亚型差异，提示TAFRO/NOS可能存在独特的非IL-6依赖发病机制。未来需通过单细胞测序等技术进一步验证血管内皮细胞的精确作用。