综述：胰腺癌耐药性的代谢重编程：机制与影响

这篇综述系统探讨了胰腺癌（PC）代谢重编程（Metabolic Reprogramming）与化疗耐药性的关联，揭示了糖代谢（Warburg效应）、脂质合成和氨基酸代谢异常如何通过表观遗传机制（如组蛋白乳酰化）促进肿瘤进展。文章总结了靶向代谢关键酶（如HK2、ACLY）的临床前研究，为克服mFOLFIRINOX/Gemcitabine耐药提供了新思路。

　　

化学抗性在胰腺癌中的表现
胰腺癌（PC）作为死亡率最高的消化道肿瘤，5年生存率不足10%。其化疗耐药问题尤为突出，标准治疗方案如mFOLFIRINOX和吉西他滨（Gemcitabine）的总体缓解率低于15%。耐药机制涉及P-糖蛋白（P-gp）介导的药物外排、铁死亡调控异常（如GSH/GST通路）以及DNA修复增强等多重因素。

代谢重编程的核心特征
PC细胞通过代谢重编程满足其能量需求：

1. 糖代谢异常：即使在有氧条件下，PC细胞仍优先进行糖酵解（Warburg效应），HK2（己糖激酶2）活性显著升高；
2. 脂质合成亢进：ACLY（ATP柠檬酸裂解酶）促进乙酰辅酶A生成，支持膜结构合成；
3. 氨基酸劫持：谷氨酰胺酶（GLS）介导的谷氨酰胺分解为TCA循环提供碳源。这些变化在癌前病变阶段即已出现，并受KRAS突变和缺氧诱导因子（HIF-1α）驱动。

代谢与耐药的分子桥梁
代谢产物直接参与表观遗传调控：

• 乳酸通过组蛋白乳酰化（Histone Lactylation）激活促癌基因；
• α-酮戊二酸（α-KG）依赖的去甲基化酶（KDM）影响化疗敏感性；
• 鞘脂代谢产物如S1P（鞘氨醇-1-磷酸）通过NF-κB通路抑制凋亡。

靶向干预策略
临床前研究显示：

• 糖酵解抑制剂（2-DG）联合吉西他滨可逆转耐药；
• ACLY抑制剂（SB-204990）显著抑制PDAC移植瘤生长；
• 靶向谷氨酰胺代谢的化合物CB-839正在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中。

总结与展望
代谢重编程与PC耐药的关联为联合治疗提供新靶点，但需解决代谢通路冗余和微环境异质性挑战。未来研究应聚焦于代谢-表观遗传交叉调控网络的精准干预。

（注：全文严格基于原文内容缩编，未添加非文献支持信息）