miR-718通过靶向抑制PHB1调控线粒体动力学影响角质形成细胞增殖与迁移的机制研究

本研究针对银屑病中角质形成细胞异常增殖的难题，揭示了miR-718通过直接靶向PHB1调控线粒体融合蛋白（MFN1/2、OPA1）表达，破坏线粒体动力学（融合/分裂平衡），进而抑制HaCaT细胞增殖与迁移的分子机制。研究为银屑病治疗提供了以miRNA-线粒体轴为靶点的新策略，发表于《Mitochondrion》。

　　

银屑病作为一种困扰全球2-3%人口的慢性炎症性皮肤病，其典型特征——角质形成细胞（keratinocytes）的过度增殖与异常分化，一直是研究焦点。传统治疗手段如PUVA疗法虽能诱导细胞凋亡缓解症状，但无法从根本上解决线粒体功能紊乱这一潜在驱动因素。更令人困惑的是，位于17q染色体的银屑病易感基因PSORS2竟编码线粒体内膜蛋白PHB1（prohibitin 1），暗示线粒体质量控制系统可能通过未知机制参与疾病发生。

中国科学院的团队在《Mitochondrion》发表的研究，首次揭示微小RNA miR-718通过靶向调控PHB1，重塑线粒体动力学（mitochondrial dynamics），进而影响角质形成细胞生物学行为的分子通路。研究采用miRNA mimic/inhibitor转染技术，结合Western blot、共聚焦显微成像（CMXRoS标记）、JC-1膜电位检测等核心方法，系统解析了PHB1-线粒体轴在银屑病病理过程中的作用。

关键研究发现

1. miR-718直接靶向PHB1
   HaCaT细胞中转染miR-718 mimic后，Western blot显示PHB1蛋白水平显著降低，双荧光素酶报告基因实验证实其3'UTR存在直接结合位点。这一发现首次建立miRNA与银屑病易感基因的调控关系。

2. 线粒体融合-分裂失衡
   PHB1下调导致线粒体融合关键蛋白MFN1、MFN2和OPA1表达减少，而分裂蛋白DRP1活性增强。共聚焦显微镜下可见miR-718过表达组线粒体碎片化加剧，与AM-718抑制剂组形成鲜明对比。

3. 膜电位崩溃与结构破坏
   JC-1染色显示miR-718引起线粒体膜电位（ΔΨm）显著下降，提示PHB1-OPA1轴功能受损。OPA1作为线粒体嵴（cristae）结构维持者，其紊乱可能通过释放细胞色素c触发凋亡。

4. 细胞行为学改变
   CCK-8实验显示转染24小时后细胞增殖抑制率达40%，划痕实验证实迁移能力减弱。这与PHB1已知的EGF-Ras信号调控作用相符，解释了银屑病表皮修复异常的部分机制。

研究意义与展望
该研究构建了"miR-718→PHB1→线粒体动力学→细胞增殖/迁移"的完整调控链条，为银屑病治疗提供三个新视角：

1. 诊断标志物：血清miR-718水平可能成为疾病活动度监测指标
2. 治疗靶点：靶向抑制miR-718或补充PHB1可恢复线粒体稳态
3. 机制延伸：PHB1-OPA1-嵴结构轴或为多种增生性皮肤病共性机制

值得注意的是，研究同时发现PHB1缺失会增强上皮细胞间连接，这一现象与银屑病典型的表皮屏障缺陷看似矛盾，提示可能存在组织特异性调控网络。未来研究需在类器官模型或患者活检组织中验证这些发现，并探索PHB1在免疫细胞-角质形成细胞对话中的作用。

这项由中国学者完成的工作，不仅深化了对银屑病线粒体病理的认识，更开辟了通过非编码RNA调控细胞器功能治疗皮肤疾病的新思路。正如研究者Himani Rani和Neeru Saini在讨论部分强调的："理解PHB1在嵴结构维持与能量代谢中的双重角色，将是破解增生性皮肤病分子迷宫的关键钥匙。"