进行性核上性麻痹中细胞特异性线粒体反应：神经元与星形胶质细胞的差异调控机制

本研究针对进行性核上性麻痹（PSP）中线粒体功能障碍的细胞特异性机制展开，通过免疫组化、单核转录组学及原代细胞培养技术，揭示神经元与星形胶质细胞中线粒体复合物I（CI）选择性损伤及差异转录调控，为PSP的靶向治疗提供新思路。

　　

研究背景

进行性核上性麻痹（Progressive supranuclear palsy, PSP）是一种以tau蛋白病理为特征的神经退行性疾病，临床表现为运动障碍和认知衰退。尽管线粒体功能障碍被认为是神经退行性疾病的共同病理机制，但PSP中不同细胞类型的线粒体响应差异尚不明确。既往研究提示，tau病理可能通过影响线粒体复合物I（CI）功能加剧神经损伤，但神经元与星形胶质细胞的具体反应模式及其对疾病进展的贡献仍存在争议。

研究方法与技术

多伦多大学健康网络（University Health Network）的研究团队结合多种技术：

1. 免疫组化分析：对5例PSP和5例对照的运动皮层样本进行VDAC1（线粒体外膜标记）、NDUFB8（CI亚基）和COX IV（细胞色素c氧化酶亚基4）的定量检测。
2. 单核转录组学（snRNA-seq）：对3例PSP和3例对照的额叶皮层样本进行测序，分析301个线粒体相关基因的表达差异。
3. 原代细胞培养：从PSP患者脑组织中分离星形胶质细胞，评估区域特异性tau病理与线粒体功能（MitoTracker染色）的关联。

研究结果

3.1 线粒体标记物的细胞特异性变化

• 神经元：CI表达显著降低，COX IV升高，线粒体总量（VDAC1）无变化。
• 星形胶质细胞：CI降低的同时，VDAC1和COX IV均增加，提示线粒体融合或代偿性增生。

3.2 转录组差异

• 星形胶质细胞与少突胶质前体细胞（OPCs）：氧化磷酸化（OXPHOS）相关基因普遍上调。
• 神经元（尤其兴奋性神经元）：线粒体基因下调，提示功能受损。

3.3-3.6 细胞实验验证

• PSP脑匀浆处理：诱导iPSC来源星形胶质细胞线粒体聚集（MitoTracker荧光增强）和GFAP表达升高。
• 原代细胞区域差异：额叶和颞叶来源的星形胶质细胞tau病理（AT8阳性）更显著，且线粒体呈团块状分布。

结论与意义

该研究首次系统揭示PSP中神经元与星形胶质细胞的线粒体响应差异：神经元表现为CI选择性损伤，而星形胶质细胞通过转录上调试图维持功能，但线粒体结构异常可能限制其支持能力。这一发现为PSP的精准治疗提供新靶点，例如针对星形胶质细胞线粒体的保护策略或CI功能调节剂。研究发表于《Mitochondrion》，为理解tau蛋白病中线粒体-细胞互作机制提供了重要证据。