综述：线粒体质量控制和应激信号通路在心肾疾病病理生理学中的作用

这篇综述深入探讨了线粒体质量控制（MQC）和应激信号通路（如PINK1/Parkin介导的线粒体自噬、整合应激反应ISR、线粒体未折叠蛋白反应mtUPR）在心肾综合征（CRS）中的核心作用，揭示了线粒体功能障碍作为心肾疾病共同病理机制的关键地位，并提出了靶向MQC通路的治疗潜力。

　　

线粒体质量控制和应激信号通路在心肾疾病病理生理学中的作用

引言

线粒体作为能量代谢和细胞稳态的核心细胞器，其功能障碍是心肾疾病（如心肾综合征CRS）的重要驱动因素。CRS的五种分型（急性/慢性心肾交互损伤）均与线粒体应激响应失调相关，尤其是线粒体质量控制（MQC）系统的崩溃。

线粒体功能障碍的致病机制

心肾组织高能量需求使其对线粒体异常敏感。在CRS中，活性氧（ROS）过度产生、钙稳态失衡和线粒体DNA损伤可触发：

1. 氧化应激：NADPH氧化酶（NOX）和电子传递链（ETC）复合体功能障碍导致ROS积累，激活炎症通路（如NF-κB）和凋亡信号（JNK/p38-MAPK）。
2. 线粒体动力学紊乱：分裂蛋白Drp-1上调与融合蛋白Opa-1降解导致线粒体碎片化，见于CRS 1型（急性心功能不全致肾损伤）。

线粒体自噬的核心作用

PINK1/Parkin通路是清除损伤线粒体的关键机制：

• CRS 2型（慢性心衰致肾病）中，尿毒症毒素抑制PINK1/Parkin，导致肾小管上皮细胞凋亡。
• CRS 3型（急性肾损伤致心功能障碍）中，FUNDC1受体介导的线粒体自噬被抑制，加剧心肌氧化损伤。

应激信号通路的调控网络

1. 整合应激反应（ISR）：

   • 线粒体ISR（ISR^mt
     ）通过OMA1-DELE1-HRI轴激活eIF2α-ATF4-CHOP级联，调控抗氧化基因（如谷胱甘肽合成酶）。
   • 内质网ISR（ER-ISR）中PERK-eIF2α-ATF4通路在慢性肾病（CKD）中促进血管钙化。

2. 线粒体未折叠蛋白反应（mtUPR）：

   • ATF5核转位激活分子伴侣（HSP60、mtHSP70）和蛋白酶（Lonp1），但持续激活导致CRS 4型（CKD致心衰）的心肌纤维化。

治疗靶点与干预策略

• 药物开发：辅酶Q10（CoQ10）改善ETC功能；mdivi-1抑制Drp-1减轻线粒体分裂。
• 通路调控：Dapagliflozin通过FUNDC1增强线粒体自噬，而NAD⁺
  前体（如烟酰胺核糖苷）激活sirtuins以维持mtUPR稳态。

挑战与展望

当前研究需解决：

1. CRS分型特异性MQC机制差异；
2. 应激通路时空动态的精准调控；
3. 跨器官线粒体信号（如mtDAMPs）的传播机制。

该领域突破将依赖于多组学整合与临床前模型的优化，为心肾共病提供精准治疗策略。