甲硝唑通过花生四烯酸途径诱导蓝氏贾第鞭毛虫前列腺素E2 生成的分子机制研究

本研究揭示了甲硝唑(MTZ)通过诱导蓝氏贾第鞭毛虫(Giardia lamblia)产生活性氮物种(RNS)，激活独特的磷脂酶B(gPLB)促进花生四烯酸(AA)释放，进而通过前列腺素合成酶促进PGE2 生成的分子通路。该发现为理解抗寄生虫药物作用机制及宿主-寄生虫互作提供了新视角。

　　

蓝氏贾第鞭毛虫是全球范围内引起贾第鞭毛虫病的主要病原体，这种无线粒体的原生动物寄生虫寄生于小肠，导致腹痛、腹泻和吸收不良等临床症状。尽管甲硝唑(MTZ)作为一线治疗药物已使用数十年，但其确切作用机制仍存在诸多未解之谜。传统观点认为MTZ通过产生活性氧自由基杀伤寄生虫，但印度医学研究理事会与日本医疗研究开发机构(AMED)的合作团队发现，MTZ还能诱导寄生虫产生一系列复杂的脂质代谢变化，这一发现为理解药物作用机制开辟了新途径。

研究团队采用的关键技术包括：1) 蓝氏贾第鞭毛虫Portland1株(ATCC 30888?)的标准化培养体系；2) 1 μg/ml MTZ应激处理建立氧化应激模型；3) 通过检测一氧化氮合酶(gNO synthase)表达水平评估活性氮物种(RNS)生成；4) 采用Western blot和酶活性分析检测gPLB、ACS和前列腺素合成酶的表达变化；5) 质谱分析花生四烯酸(AA)和前列腺素E₂
(PGE₂
)含量。

Giardia lamblia
cultivation and MTZ stress treatment in trophozoites
研究证实1 μg/ml MTZ处理可显著改变寄生虫的脂质代谢状态，通过标准化培养体系获得的高纯度滋养体为后续机制研究奠定基础。

Metronidazole produces nitroso stress in terms of NO in Giardia
tophozoites
数据显示MTZ处理使gNO synthase表达量增加近4倍，显著高于过氧化氢(H₂
O₂
)处理组，证实MTZ特异性诱导RNS生成而非活性氧物种(ROS)。

Discussion
研究发现蓝氏贾第鞭毛虫通过独特的56 kDa二聚体磷脂酶B(gPLB)而非传统的PLA₁
/PLA₂
途径产生AA。在氧化应激条件下，ACS表达下调导致AA再酰化受阻，游离AA通过前列腺素合成酶转化为PGE₂
。这一发现解释了MTZ作用下寄生虫脂质代谢重编程的分子机制。

该研究首次系统阐明了MTZ-RNS-gPLB-AA-PGE₂
信号轴在贾第鞭毛虫应激响应中的作用，不仅为抗寄生虫药物开发提供了新靶点(gPLB和前列腺素合成酶)，还为理解寄生虫的脂质代谢适应性进化提供了重要线索。论文发表于《Molecular and Biochemical Parasitology》，由Ganguly Sandipan团队主导完成，研究获得印度和日本两国基金支持，体现了国际合作在寄生虫学研究中的重要性。