综述：钙/钙调素依赖性蛋白激酶II在血吸虫中的作用及其与吡喹酮疗效和耐药性的关系

这篇综述深入探讨了钙/钙调素依赖性蛋白激酶II（CaMKII）在血吸虫（Schistosoma）生命周期中的关键作用，揭示了其通过调控钙（Ca2+ ）稳态与吡喹酮（PZQ）耐药性的复杂关联。作者系统分析了CaMKII如何通过抑制电压门控钙通道、调节兰尼碱受体（RyR）和肌醇三磷酸受体（IP3R）等途径拮抗PZQ诱导的钙内流，并激活核因子-κB（NF-κB）和钙调磷酸酶（calcineurin）等下游通路，最终提出CaMKII作为抗血吸虫新药靶点的潜力。

　　

钙/钙调素依赖性蛋白激酶II（CaMKII）是血吸虫生存的核心调控者，这篇综述从分子层面解析了其与吡喹酮（PZQ）的博弈关系。

钙稳态与信号传导
血吸虫依赖精确的钙（Ca²⁺
）信号调控完成生命周期。CaMKII作为钙传感器，通过其独特的十二聚体结构和自磷酸化特性（Thr286位点），整合钙信号并触发级联反应。当PZQ引发虫体钙内流时，CaMKII迅速激活，形成对抗药物的第一道防线。

结构与激活机制
CaMKII的每个亚基包含激酶域、调节域和枢纽域。钙调素（CaM）与Ca²⁺
结合后，解除调节域对激酶域的抑制，暴露ATP结合位点。值得注意的是，血吸虫中两种CaM基因的差异表达可能影响PZQ敏感性。

吡喹酮的双相效应
PZQ对血吸虫童虫效果有限，但对成虫杀伤力显著。这种差异与CaMKII表达模式相关：实验室耐药株经PZQ刺激后CaMKII表达上调，而敏感株无此现象。这种动态变化暗示CaMKII是耐药性的"分子开关"。

耐药性机制全景
CaMKII通过三重机制削弱PZQ效果：

1. 直接抑制电压门控钙通道，减少钙内流；
2. 阻断肌浆网RyR和IP3R，限制钙释放；
3. 激活NF-κB-SERCA通路，加速胞质钙清除。更关键的是，NF-κB可能上调P-糖蛋白（P-gp），促进PZQ外排。这些发现解释了为何CaMKII过表达株表现出更强耐药性。

治疗新策略
针对CaMKII的抑制剂（如KN-93）与PZQ联用可显著增强杀虫效果。基因沉默实验证实，降低CaMKII表达能使虫体对PZQ敏感性恢复。这为克服临床耐药提供了明确方向——靶向破坏虫体的钙缓冲系统。

未来展望
尽管PZQ仍是血吸虫病唯一主流药物，但CaMKII调控网络的解析为联合疗法奠定基础。研究者建议开发特异性靶向血吸虫CaMKII亚型的药物，同时监测流行区虫体CaMKII基因变异，这对延缓耐药性蔓延至关重要。