综述：肥胖介导的细胞功能障碍与脂肪因子信号通路在骨关节炎发病机制中的作用

这篇综述系统探讨了肥胖通过内质网（ER）应激、线粒体功能障碍及脂肪因子（如瘦素leptin和脂联素adiponectin）信号通路加剧骨关节炎（OA）的机制，揭示了代谢性炎症与关节退变的分子关联，为靶向脂肪因子治疗肥胖相关OA提供了理论依据。

　　

肥胖与骨关节炎的代谢性关联

骨关节炎（OA）是一种以软骨退化、骨硬化和慢性低度炎症为特征的关节退行性疾病。传统观点认为OA是机械磨损所致，但近年研究发现肥胖通过代谢紊乱（如脂肪因子分泌失调）显著加速OA进程。肥胖状态下，脂肪组织不仅储存能量，更作为内分泌器官释放脂肪因子（adipokines），包括瘦素（leptin）、脂联素（adiponectin）等，这些分子通过调控炎症因子（如IL-6、TNF-α）和基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，直接破坏关节微环境。

细胞功能障碍的核心机制

肥胖诱导的内质网（ER）应激是OA的关键推手。ER分子伴侣功能受损导致蛋白质错误折叠，激活未折叠蛋白反应（UPR），最终引发软骨细胞凋亡。同时，线粒体功能紊乱加剧氧化应激，活性氧（ROS）累积损伤线粒体DNA，形成炎症-氧化应激恶性循环。脂肪因子如瘦素可通过JAK/STAT通路上调促炎因子，而脂联素则通过AMPK信号调节代谢平衡，两者失衡共同推动OA进展。

脂肪因子的双重角色

脂肪因子在OA中呈现“双刃剑”特性：瘦素促进IL-1β、PGE₂
等炎症介质释放，加速软骨基质降解；脂联素虽具抗炎潜力，但其受体在OA关节中表达异常。临床数据显示，OA患者关节液中脂肪因子水平显著升高，且与疾病严重程度独立相关。此外，脂肪因子通过调控ER应激相关蛋白（如GRP78、CHOP）进一步恶化软骨细胞存活环境。

治疗靶点与临床前景

针对脂肪因子通路的药物研发成为热点。例如，SM04690（Wnt通路调节剂）在III期临床试验中显示可改善OA症状。其他策略包括抗氧化剂（如NAC）缓解线粒体损伤、ER应激抑制剂（如4-PBA）等。未来需探索精准调控脂肪因子网络的方法，以打破代谢炎症与关节退变的恶性循环。

结论与展望

肥胖相关OA的本质是代谢-机械应力-炎症的复杂交互。深入解析脂肪因子信号与细胞应激的分子对话，将为开发新型生物标志物和个体化治疗开辟道路。联合代谢干预与力学调控可能是遏制OA进展的最优策略。