综述：解码癌症中的驱动基因与表型基因：揭示现象背后的本质

这篇综述系统阐述了癌症中驱动基因（driver genes）与表型基因（phenotypic genes）的差异，以MAPK和PI3K/AKT/mTOR通路为例，揭示了表型基因作为通路活性标记物、下游效应器的特征及其在肿瘤治疗中的局限性，同时探讨了NGS、CRISPR-Cas9等技术在基因鉴定中的应用，为精准医学提供新视角。

　　

引言

癌症研究长期以来聚焦于驱动肿瘤发生的核心基因，而忽略了影响肿瘤表型的非驱动基因。近期研究提出“表型基因”概念，这类基因虽不直接驱动肿瘤形成，却调控转移、侵袭和免疫逃逸等关键恶性特征。通过对比驱动基因与表型基因的功能差异，可为靶向治疗提供更精准的策略。

驱动基因与表型基因的界定

驱动基因如KRAS、BRAF和PIK3CA，通过突变持续激活MAPK或PI3K/AKT/mTOR等信号通路，直接促进肿瘤发生和维持。例如，BRAF^V600E
突变导致MAPK通路组成性激活，是黑色素瘤靶向治疗的重要靶点。而表型基因如MMP2/9、PD-L1和S6K，则是通路下游效应器，反映肿瘤的侵袭性或免疫抑制状态。两者的核心差异在于：

1. 通路角色：驱动基因是通路的上游调控节点，表型基因多为活性标记物。
2. 治疗响应：靶向驱动基因（如BRAF抑制剂）可显著抑制肿瘤，而表型基因（如MMP抑制剂）单药疗效有限。

MAPK与PI3K/AKT/mTOR通路中的基因特征

MAPK通路中，EGFR-RAS-RAF-MEK-ERK级联的驱动突变（如KRAS^G12C
）通过激活转录因子ELK1促进增殖；而ELK1作为表型基因，仅放大致癌信号却不直接引发肿瘤。PI3K/AKT/mTOR通路中，PIK3CA突变驱动AKT/mTORC1激活，下游效应器4E-BP1和S6K的磷酸化反映通路活性，但抑制它们难以逆转肿瘤生长。

技术革新推动基因鉴定

1. NGS技术：全基因组测序（WGS）和RNA测序（RNA-seq）可识别高频突变驱动基因（如TP53）及表型相关变异。
2. CRISPR-Cas9筛选：全基因组敲除文库揭示了PHGDH等驱动基因的合成致死关系，而表型基因敲除仅弱化特定行为（如MMP9缺失降低转移）。
3. 合成致死：BRCA1/2突变与PARP抑制剂的合成致死效应是经典案例，近期发现MTAP缺失肿瘤对PRMT5抑制剂MRTX1719敏感，拓展了靶点范围。

临床转化与挑战

表型基因如PD-L1虽可预测免疫治疗响应，但需联合驱动基因靶向（如EGFR抑制剂）以克服耐药。例如，肾癌中VEGF抑制剂（cabozantinib）联合PD-1抗体（nivolumab）显著延长生存期。未来需开发多组学整合策略，精准区分两类基因并优化联合治疗方案。

结论

驱动基因与表型基因的协同调控是肿瘤异质性的基础。通过高通量技术和通路分析，可揭示其动态互作网络，为个体化治疗提供理论依据。表型基因的深入解析将弥补传统驱动基因研究的盲区，推动癌症治疗进入“双靶点”时代。