综述：病理性与功能性淀粉样蛋白的相互作用：天作之合还是地狱联姻？

这篇综述系统探讨了病理性淀粉样蛋白（PaHA）与功能性细菌淀粉样蛋白（FuBA）的相互作用机制及其在神经退行性疾病（NDDs）中的潜在影响。作者结合结构生物学、生物信息学和实验数据，揭示了二者通过序列同源性和交叉成核作用相互促进或抑制的分子基础，并探讨了肠道-脑轴（gut-brain axis）在淀粉样蛋白传播中的关键作用，为理解微生物组与人类疾病的关联提供了新视角。

　　

病理性与功能性淀粉样蛋白的相互作用机制

摘要
淀粉样蛋白在自然界和现代社会中存在于多种情境，从病理类型（神经退行性疾病和淀粉样变性）到人工形式（食品加工和蛋白质生物制剂）再到功能版本（细菌生物膜、肽激素和信号传递）。这些类别在人体内交汇，内源性产生的淀粉样蛋白形成病理性人类淀粉样蛋白（PaHA），同时宿主微生物组持续产生功能性细菌淀粉样蛋白（FuBA），并通过食物摄入其他淀粉样蛋白。这种相互作用可能产生严重后果，因为PaHA可以通过小淀粉样蛋白片段在细胞间“传递”，并在遇到单体淀粉样蛋白前体时启动新的淀粉样蛋白生长。

1. 自然界中的淀粉样蛋白现象及其普遍性
大多数蛋白质被编码折叠成明确的三维形状，称为天然状态，通过侧链和主链原子之间的特定分子内相互作用（如氢键、静电接触和范德华力）稳定。然而，相同的规则也适用于分子间相互作用，可以促进多个蛋白质分子之间的接触。淀粉样蛋白折叠是最著名的例子，其中单个蛋白质分子通过平行的分子间β-片键堆叠在一起，结合侧链的立体拉链相互作用形成高度稳定的结构。淀粉样蛋白结构的稳定性甚至可能超过球状单体蛋白，特别是对于短肽和小蛋白质。

2. 病理性淀粉样蛋白通过种子传播
病理性淀粉样蛋白（PaHA）可分为主要影响大脑和中枢神经系统的神经退行性疾病（NDDs）和主要在神经系统外积累的淀粉样变性（AA）。PaHA的传播类似于朊病毒，通过纤维片段在细胞间传递，并在新细胞中启动单体的聚集。例如，帕金森病（PD）中α-突触核蛋白（α-syn）的聚集体从肠道神经元通过迷走神经传播到大脑，遵循Braak模型。

3. 功能性淀粉样蛋白在自然界中的分布：通过重复性增强稳定性
功能性淀粉样蛋白（FuBA）与病理对应物形成鲜明对比，它们被自然界设计用于特定功能。例如，细菌生物膜中的CsgA（大肠杆菌）和FapC（假单胞菌）通过高度重复的结构形成极其稳定的淀粉样蛋白，抵抗有机酸的溶解。这些蛋白质的自我组装和传播受到严格控制，通常通过专用输出系统和成核蛋白（如CsgB和FapB）在细菌表面组装。

4. 来自制药和食品的技术性淀粉样蛋白受到严格控制或彻底消化
人类活动产生的淀粉样蛋白是第三类来源。制药行业严格监管蛋白质和肽的生产以避免聚集，而食品中的蛋白质在加工过程中可能形成淀粉样蛋白。尽管某些食物淀粉样蛋白（如β-乳球蛋白）在体外能抑制PaHA的毒性，但它们在胃肠道中被迅速降解，对人体风险极低。

5. 功能性与病理性淀粉样蛋白在形成机制、多态性和序列组成上的差异
FuBA和PaHA在分子特性上显著不同。FuBA设计为高效形成稳定的淀粉样蛋白，避免非纤维寡聚物，而PaHA的聚集是无规则的副产物。FuBA的聚集主要由成核和延伸驱动，而PaHA依赖二次过程（如碎片化和侧向成核）实现几乎爆炸性生长。此外，FuBA富含Asn和Gln残基，通过侧链氢键稳定结构，而PaHA则表现出更高的多态性。

6. 异型相互作用主要通过序列相似性驱动纤维化的传播和阻断
尽管FuBA和PaHA差异显著，它们仍可能通过序列相似性发生异型相互作用。这种相互作用的强度取决于两种蛋白质在淀粉样蛋白区域（APRs）的序列相似性。例如，CsgA纤维加速Aβ、IAPP和精液衍生肽SEVI的聚集，而FapC种子能催化Aβ单体的纤维化并增强其毒性。

7. 不同PaHA之间的异型相互作用广泛存在
许多参与NDDs的蛋白质对能够基于序列识别交叉成核。例如，Aβ与胰岛淀粉样多肽（IAPP）在其APR区域具有序列相似性，它们的共聚集不仅在体外观察到，还与阿尔茨海默病和2型糖尿病之间的联系相关。类似地，α-syn与炎症蛋白S100A9的交叉成核可能加剧神经退行性病变。

8. FuBA与PaHA相互作用的序列基础：整体同源性低但存在稳定的结构接触
尽管FuBA与人类蛋白质组整体同源性低，但某些局部序列相似性仍可能驱动相互作用。例如，CsgA的伴侣蛋白CsgC能抑制α-syn聚集，归因于两者共享的D-Q-W/L-X_0,1
-G-K-N-S/E-E基序。此外，Aβ和α-syn的片段与CsgA和FapC的β-螺线管折叠边缘显示出结构兼容性，支持异型相互作用的可能性。

9. 其他组分调节异型相互作用：微生物组提取物可抑制PaHA和FuBA的聚集
微生物组中的可溶性和不溶性组分能显著抑制α-syn的纤维化，尤其是来自年轻大鼠的提取物。类似地，微生物组提取物通过封端纤维末端或侧向结合中和FuBA纤维，改变其形态并阻止进一步聚集。这种保护能力随年龄增长而下降，可能与特定微生物（如Blautia hydrogenotrophica）的丰度变化相关。

10. LARKS为淀粉样蛋白提供灵活性和可逆性，但通常不存在于FuBA中
LARKS（低复杂性、淀粉样蛋白样、可逆、扭结片段）是能形成可逆淀粉样蛋白样纤维的序列基序。它们富含Tyr、Ser和Gly，但缺乏疏水残基，主要参与液-液相分