新型环己基-1,2,4-噁二唑衍生物的计算机模拟与体外抗婴儿利什曼原虫活性评估及其机制研究

针对利什曼病现有疗法毒性高、疗效有限的问题，研究人员通过合成新型1,2,4-噁二唑衍生物(2i)，结合ADME/TOX预测、分子对接和体外实验，证实该化合物对L. infantum具有显著抑制活性(IC50 30.86 μM)，选择性指数(SI)达17.86，其机制涉及乙酰胆碱酯酶抑制(-7.39 kcal/mol结合能)，为开发低毒口服抗利什曼药物提供了新候选。

　　

利什曼病作为仅次于疟疾的全球性寄生虫病，每年影响超过1200万人口，但现有治疗方案仍依赖上世纪50年代的锑制剂和两性霉素B(Amphotericin B)，这些药物不仅毒性显著，还需静脉给药，在资源匮乏地区实施困难。更严峻的是，寄生虫耐药性日益加剧，而新型药物研发因商业回报低长期停滞。这一背景下，巴西科研团队将目光投向具有广谱生物活性的1,2,4-噁二唑杂环化合物——该结构已用于抗病毒药普来可那立(Pleconaril)等上市药物，但在抗寄生虫领域的潜力尚未充分挖掘。

研究团队通过计算机辅助药物设计结合实验验证，系统评估了新型环己基噁二唑衍生物(2i)的抗利什曼活性。采用ADME/TOX模型预测药代动力学特性，通过分子对接模拟靶点结合模式，结合体外酶抑制实验、DPPH自由基清除试验以及MTT法细胞毒性检测，多维度解析该化合物的治疗潜力。实验所用L. infantum原虫株系来自标准保藏中心，RAW 264.7巨噬细胞系用于安全性评估。

关键研究发现

1. 药代特性优势：2i表现出92%的肠道吸收率，Caco-2细胞渗透性达1.35 log.Papp10^?6
   cm/s，虽水溶性较低(-4 log.mol/L)，但符合口服给药要求。值得注意的是，该化合物可抑制CYP1A2和CYP2C19酶系，提示需关注药物相互作用风险。

2. 安全性特征：AMES试验显示潜在致突变性需进一步验证，但肝毒性和心脏毒性评估均为阴性，巨噬细胞毒性CC₅₀
   达485.5 μM，展现出良好安全性窗口。

3. 作用机制突破：分子对接揭示2i与乙酰胆碱酯酶(AChE)结合能(-7.39 kcal/mol)优于临床参照药毒扁豆碱(Physostigmine)，体外酶抑制实验IC₅₀
   为11.91 μg/mL，提示其可能通过破坏原虫膜结构发挥作用。

4. 疗效与选择性：对L. infantum前鞭毛体的IC₅₀
   为30.86 μM，同时DPPH自由基清除能力(IC₅₀
   12.10 μg/mL)表明兼具抗氧化效应，高选择性指数(SI=17.86)凸显靶向性优势。

这项发表于《Molecular and Biochemical Parasitology》的研究，首次系统证实环己基噁二唑衍生物通过多机制协同发挥抗利什曼作用。其重要意义在于：① 突破现有药物必须注射给药的局限，口服生物利用度预测良好；② 低细胞毒性特征可显著改善治疗耐受性；③ 乙酰胆碱酯酶抑制的新机制为克服耐药性提供可能。尽管需进一步优化致突变风险，该研究为开发"可口服、低毒、高效"的抗利什曼药物奠定了坚实基础，尤其对巴西等流行国的疾病防控具有现实价值。研究团队特别指出，后续将开展2i结构修饰以降低遗传毒性，并通过动物模型验证体内疗效，推动临床前候选药物的诞生。