Drp1基因敲除加剧肥胖诱导的心脏功能障碍与重构：线粒体质量控制的关键作用

本研究针对肥胖相关射血分数保留型心衰(HFpEF)的发病机制，通过构建心脏特异性Drp1杂合敲除(hetCKO)小鼠模型，首次揭示内源性线粒体分裂蛋白Drp1通过调控线粒体自噬(mitophagy)、氧化应激和能量代谢，在缓解代谢应激导致的心脏重构和舒张功能障碍中的保护作用，为HFpEF治疗提供了新靶点。

　　

随着全球肥胖率持续攀升，肥胖相关心血管并发症已成为重大公共卫生问题。其中，射血分数保留型心衰(HFpEF)因其复杂的发病机制和缺乏有效治疗手段，近年来备受关注。肥胖作为HFpEF的独立危险因素，可通过脂质过载引发心肌细胞代谢紊乱，但具体分子机制尚未阐明。线粒体作为能量代谢的核心细胞器，其动态平衡（融合/分裂）与质量控制对维持心脏功能至关重要。Dynamin相关蛋白1(Drp1)是调控线粒体分裂的关键分子，既往研究多聚焦于其过度激活的病理作用，而内源性Drp1在代谢应激中的生理功能仍存在争议。

为解决这一科学问题，上海交通大学医学院等机构的研究团队在《Mitochondrion》发表重要成果。研究人员采用心脏特异性αMHC-MerCreMer系统构建Drp1杂合敲除(hetCKO)小鼠，结合18周高脂饮食(HFD)干预，通过多组学分析首次揭示：适度表达的Drp1通过维持线粒体自噬流、减轻氧化应激和能量危机，对肥胖诱导的心脏重构具有保护作用。

关键技术包括：1) 利用Cre-loxP系统构建心脏特异性Drp1^fl/+
/αMHC-MerCreMer基因工程小鼠；2) 超声心动图评估心脏舒张功能；3) 透射电镜观察线粒体超微结构；4) 线粒体呼吸链复合体活性检测；5) 免疫印迹分析自噬标志物LC3-II/Ⅰ比值。

【Animals】研究采用8周龄Drp1^fl/+
/αMHC-MerCreMer小鼠，通过他莫昔芬诱导获得心脏Drp1蛋白表达量降低50%的hetCKO模型，对照组为同窝Drp1^fl/+
小鼠。

【Lipid overload impacted whole body metabolism similarly in Control and Drp1 hetCKO mice】HFD喂养18周后，两组小鼠体重、血糖和胰岛素抵抗程度无差异，但hetCKO组心脏舒张功能参数(E/e'比值)显著恶化，心肌纤维化面积增加38.7%，提示Drp1部分缺失特异性加重心脏病变。

【Discussion】机制研究发现：1) Drp1缺失阻断HFD诱导的线粒体分裂，导致ATP产量下降21.5%；2) 线粒体自噬关键蛋白PINK1/Parkin表达降低，受损线粒体清除受阻；3) 线粒体活性氧(ROS)生成增加2.3倍，伴随凋亡标志物caspase-3活化；4) 炎症因子IL-6、TNF-α mRNA水平显著上调。这些变化共同导致心肌细胞死亡和间质纤维化。

结论部分强调，内源性Drp1通过双重机制发挥心脏保护作用：一方面通过适度线粒体分裂促进受损线粒体清除(线粒体自噬)，另一方面维持氧化还原稳态。该研究颠覆了传统认为Drp1激活纯粹有害的观点，提出"Drp1表达阈值"理论——即维持50%左右的Drp1活性对抵抗代谢应激至关重要。研究为开发针对HFpEF的精准调控策略提供理论依据，提示完全抑制Drp1可能适得其反，而适度调节其活性或为更优选择。

值得注意的是，Wang Wang团队发现Drp1缺失导致的能量危机早于结构异常出现，这为临床早期干预提供了潜在时间窗。未来研究可进一步探索：1) Drp1不同亚细胞定位的病理意义；2) 性别差异对Drp1功能的影响；3) 小分子化合物靶向调节Drp1活性的可行性。该成果不仅深化了对HFpEF发病机制的理解，也为代谢性心肌病的防治开辟了新思路。