抑制TRIM63表达通过调控PPARα/PGC-1α通路改善呼吸机诱导的膈肌功能障碍

本研究针对呼吸机诱导的膈肌功能障碍（VIDD）这一临床难题，揭示了TRIM63通过抑制PPARα/PGC-1α通路加剧线粒体损伤的分子机制。研究人员通过动物模型证实，使用抑制剂MyoMed-205抑制TRIM63可显著改善膈肌收缩功能、线粒体动力学并减少细胞凋亡，为VIDD防治提供了新靶点。

　　

机械通气（Mechanical Ventilation, MV）是重症患者生命支持的重要手段，但长期使用会导致膈肌结构和功能损伤，即呼吸机诱导的膈肌功能障碍（Ventilator-induced Diaphragmatic Dysfunction, VIDD）。这一问题显著延长患者脱机时间，增加医疗成本和死亡率。近年研究发现，线粒体功能紊乱是VIDD的核心机制，表现为过度分裂、膜电位下降和活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）积累。然而，调控这一过程的关键分子靶点尚未明确。

针对这一科学难题，江南大学附属医院的研究团队在《Mitochondrion》发表重要研究，首次揭示E3泛素连接酶TRIM63通过抑制PPARα（过氧化物酶体增殖物激活受体α）/PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）通路加剧VIDD的分子机制。研究人员使用特异性抑制剂MyoMed-205抑制TRIM63表达，发现可显著改善膈肌收缩力、恢复线粒体融合-分裂平衡，并降低细胞凋亡率。这一发现为临床干预VIDD提供了精准治疗靶点。

研究采用四大关键技术：1）建立Wistar大鼠VIDD模型（12小时机械通气）；2）使用MyoMed-205进行TRIM63靶向抑制；3）通过透射电镜和JC-1染色评估线粒体结构与膜电位；4）Western blot检测PPARα/PGC-1α通路蛋白表达。

【MyoMed-205抑制MV诱导的氧化应激和膈肌功能障碍】
实验显示，MV组大鼠膈肌收缩力下降15%（120Hz刺激），而TRIM63抑制剂组基本恢复正常。生化检测证实，抑制剂显著提升超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）活性，降低丙二醛（MDA）水平，提示氧化应激缓解。

【TRIM63调控PPARα/PGC-1α通路的机制】
蛋白互作分析揭示TRIM63与PPARα/PGC-1α存在直接关联。抑制TRIM63后，PPARα和PGC-1α表达上调2.1倍和1.8倍，伴随线粒体融合蛋白MFN2升高而分裂蛋白DRP1下降，证实该通路对线粒体动态平衡的调控作用。

【线粒体结构与功能改善】
电镜观察显示抑制剂组线粒体嵴结构完整，膜电位提升47%，自噬标志物LC3-II/LC3-I比值降低，凋亡相关蛋白BAX/BCL-2比率下降62%，表明TRIM63抑制可多维度修复线粒体功能。

结论部分强调，TRIM63作为VIDD的关键调控因子，通过抑制PPARα/PGC-1α通路导致线粒体过度分裂和能量代谢紊乱。该研究不仅阐明了VIDD的新机制，更推动TRIM63抑制剂向临床转化。值得注意的是，PPARα激动剂（如非诺贝特）与PGC-1α激活剂（如白藜芦醇）的联合应用可能产生协同效应，这为开发复合治疗方案提供了理论依据。研究团队特别指出，未来需在大型动物模型和临床样本中验证TRIM63的调控普适性，并优化抑制剂给药方案以提升靶向性。