脱氢表雄酮（DHEA）通过诱导自噬缓解肝脏脂毒性：机制与治疗潜力

本研究聚焦非酒精性脂肪性肝炎（NASH/MASH）的治疗困境，探索脱氢表雄酮（DHEA）通过激活雌激素受体α（ER-α）和雄激素受体（AR）介导的自噬通路，显著减轻棕榈酸诱导的肝细胞凋亡、脂肪变性和炎症小体激活。团队利用体外肝细胞模型和体内小鼠NASH模型，证实DHEA通过促进自噬发挥肝保护作用，为代谢性肝病提供了新型激素治疗策略。

　　

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，原称NASH）已成为全球公共卫生危机，其特征是肝脏脂肪堆积、炎症和纤维化，最终可能导致肝硬化和肝癌。尽管发病率持续攀升，但有效治疗手段极为有限。近年来，自噬（autophagy）作为细胞自我更新的关键机制，被发现与MASH病理进程密切相关——肝脏自噬功能受损会加剧脂质堆积和炎症反应。有趣的是，肾上腺激素脱氢表雄酮（DHEA）的水平与MASH严重程度呈负相关，但其具体机制尚未阐明。

为破解这一科学难题，圣雄甘美医学院的研究团队在《Molecular and Cellular Endocrinology》发表重要成果。研究结合人类肝癌细胞（HepG2）和小鼠NASH模型，采用免疫印迹（Western blot）、荧光显微镜观察EGFP-LC3B puncta形成、流式细胞术检测凋亡等技术，系统探究了DHEA的肝保护机制。

DHEA诱导HepG2细胞自噬通量
通过检测自噬标志物LC3B-II表达水平和EGFP-LC3B puncta数量，发现DHEA处理显著增强肝细胞自噬活性。使用溶酶体抑制剂巴弗洛霉素A1（bafilomycin A1）进一步证实DHEA促进的是完整的自噬通量过程，而非自噬体积累。

ER-α/AR介导的自噬激活机制
基因沉默实验揭示，DHEA通过雌激素受体α（ER-α）和雄激素受体（AR）双重途径激活自噬。特异性抑制剂处理表明，这两种受体协同调控下游自噬相关基因表达，且该过程不依赖DHEA转化为性激素的代谢途径。

体内验证与治疗潜力
在喂食高脂饮食的MASH小鼠模型中，DHEA治疗组肝脏自噬标志物水平显著升高，同时肝脂肪变性、炎症和纤维化程度明显改善。值得注意的是，这种保护效应在肝特异性自噬基因敲除小鼠中消失，直接证明自噬是DHEA发挥作用的核心机制。

讨论部分强调，这是首次阐明DHEA通过ER-α/AR受体轴调控肝脏自噬的分子机制。该发现不仅解释了临床观察中DHEA水平与MASH严重程度的负相关性，更提供了转化医学新思路——DHEA或其衍生物可能成为首个靶向自噬的激素类MASH治疗药物。研究还指出，鉴于DHEA在人体内的安全性已被广泛验证，其临床转化进程可能显著快于传统新药开发。

这项由Pratima Gupta、Archana Tewari等学者完成的工作，获得印度科学与工程研究委员会（SERB）等多项基金支持，为代谢性肝病治疗开辟了"老药新用"的创新路径。