雄激素受体通过调控RhoA/ROCK1/LIMK1/CFL1通路抑制宫颈癌细胞迁移的机制研究

宫颈癌作为全球女性第四大高发癌症，其转移机制亟待突破。印度科学研究所团队通过系统生物学分析锁定雄激素受体(AR)为关键靶点，揭示AR通过激活PTEN/GSK3β通路降解间质标志物Snail，并干扰RhoA/ROCK1/LIMK1/CFL1信号轴破坏肌动蛋白动态，显著抑制HeLa/SiHa细胞迁移。该研究为AR激动剂治疗转移性宫颈癌提供新策略。

　　

宫颈癌是全球女性健康的重要威胁，尤其在印度等发展中国家，由于HPV疫苗接种率低和医疗资源有限，晚期患者面临治疗困境。尽管已知高危型HPV感染是主要诱因，但转移性宫颈癌的分子机制仍不明确，现有疗法对已扩散的肿瘤效果有限。这种背景下，印度化学生物学研究所联合原子能部的研究团队另辟蹊径，从雄激素受体(AR)这一前列腺癌经典靶点入手，探索其在宫颈癌中的潜在作用。

研究团队采用多组学联动的创新思路：首先通过STRING数据库构建高置信度蛋白互作网络(PPIN)，结合GSE9750转录组数据筛选关键节点；随后在患者组织及HeLa/SiHa/CaSki细胞系验证AR表达；最后运用DHT诱导的AR过表达模型，系统解析其对细胞迁移、EMT标志物及细胞骨架的影响。关键技术包括网络扰动评分算法、免疫印迹(WB)、荧光显微成像、qRT-PCR及划痕实验等，样本来源于TMC医院活检组织。

【PPIN分析识别AR为宫颈癌潜在调控因子】
基于图论的网络分析发现AR具有最高连接度与中心性评分，其mRNA在癌组织中显著下调。体外实验证实AR蛋白在宫颈癌细胞中表达缺失，提示其可能作为抑癌因子发挥作用。

【AR抑制宫颈癌细胞迁移】
DHT激活的AR过表达使划痕愈合率降低60%，Transwell迁移细胞数减少75%。值得注意的是，这种效应不伴随凋亡增加，表明AR特异性调控迁移通路。

【AR逆转EMT进程】
AR上调使E-cadherin恢复至正常水平2.3倍，同时使Snail和N-cadherin分别下降70%和65%。机制上，AR通过转录激活PTEN，抑制PI3K/AKT通路，使pGSK3β^Ser9
磷酸化水平降低，促进Snail的泛素化降解。

【AR破坏细胞骨架重组】
荧光显微显示AR过表达细胞中黏着斑面积缩小40%，G-actin/F-actin比值升高3倍。深入分析发现AR下调RhoA-GTPase活性62%，导致其下游ROCK1/LIMK1激酶级联受抑，最终减少cofilin(CFL1)磷酸化，阻断肌动蛋白解聚。

这项研究首次阐明AR通过"PTEN-GSK3β-Snail"和"RhoA-ROCK1-CFL1"双通路抑制宫颈癌转移的分子机制。其重要意义在于：①挑战了AR仅在前列腺癌中重要的传统认知；②提出DHT类似物联合AR激动剂的治疗新思路；③为网络药理学指导的靶点发现提供范例。正如通讯作者Oishee Chakrabarti强调，该发现尤其适用于HPV疫苗覆盖率低的地区，或将改变转移性宫颈癌不可治愈的现状。未来需在类器官模型和PDX动物中验证AR靶向治疗的可行性，并优化配体给药方案以避免雄激素副作用。