人源诱导多能干细胞衍生的肝-胰器官芯片共培养模型的转录组学特征揭示代谢调控新机制

本研究针对代谢综合征中肝-胰器官互作机制不清的问题，开发了基于人诱导多能干细胞(hiPSCs)的肝-胰器官芯片(OoC)共培养模型。研究发现胰腺组织可增强肝脏CYP3A4活性、糖原储存及脂代谢基因表达，而肝脏细胞促进胰腺C肽分泌并调控分化相关转录因子(如REST、MAFB)。该模型为研究人类多器官互作提供了创新平台，对代谢疾病机制解析和药物筛选具有重要意义。

　　

代谢综合征作为涉及多器官交互的复杂疾病，其核心机制——尤其是肝胰两大代谢枢纽的协同调控——长期缺乏精准的人类模型。传统动物模型和二维(2D)培养难以模拟人体生理微环境，导致研究成果向临床转化受阻。法国国家科学研究院等机构的研究团队突破性整合人诱导多能干细胞(hiPSCs)分化技术与器官芯片(OoC)平台，构建了首个hiPSCs来源的肝-胰共培养系统，相关成果发表于《Molecular and Cellular Endocrinology》。

研究采用微流控生物芯片技术，通过光刻法制备聚二甲基硅氧烷(PDMS)培养腔室，分别装载hiPSCs分化的肝样细胞(HLCs)和胰腺样组织(PLTs)。关键创新在于建立动态共培养体系，实现器官间体液交换模拟生理互作。实验通过免疫荧光、ELISA和RNA测序等多组学方法系统评估组织功能。

【细胞形态】共培养显著改变肝组织结构，从多层密集排列转为单层样结构，同时维持典型肝细胞极性特征。胰腺β细胞球体在肝细胞存在下发生空间重组。

【功能验证】共培养使肝脏CYP3A4(细胞色素P450家族成员)活性提升2.1倍，糖原储存增加47%。胰腺C肽分泌量提高3倍，且胰岛素(INS)、胰高血糖素(GCG)基因表达下调。转录组分析揭示肝脏通过TGFβ/SMAD通路激活胰腺炎症反应基因，同时上调细胞重塑相关基因(FLNA、COL4A5等)。

【分子机制】共培养特异性激活肝脏脂代谢基因(如胆汁酸合成限速酶CYP7A1)，并诱导胰腺中增殖相关转录因子SCRT1表达。值得注意的是，MAFB(调控β细胞分化的关键因子)在共培养组表达量增加4.3倍，提示肝脏微环境可重塑胰腺发育轨迹。

该研究首次在hiPSCs-OoC平台上证实肝胰组织存在双向代谢调控：胰腺分泌因子促进肝脏解毒和储能功能，而肝脏微环境通过表观遗传调控影响胰腺内分泌命运决定。这种类器官水平的"代谢对话"为理解糖尿病和非酒精性脂肪肝(NAFLD)的共发病机制提供了新视角。技术层面，该模型突破原代细胞来源限制，实现hiPSCs衍生物的功能成熟化，为个性化医疗和药物毒性测试建立了标准化平台。作者Amal Essaouiba等强调，该系统的可扩展性允许未来整合肠道、脂肪等更多代谢器官，最终构建人类"代谢综合征芯片"。