纹状体肾素-血管紧张素系统（RAS）失衡介导轻度创伤性脑损伤后运动学习障碍的机制研究

研究人员针对轻度创伤性脑损伤（mTBI）后运动功能障碍的机制展开研究，通过小鼠模型发现纹状体肾素-血管紧张素系统（RAS）经典通路（AT1 /AT2 受体）与抗调节通路（Mas受体）失衡，伴随炎症因子（TNF-α、CX3CL1）、神经营养因子（GDNF）及氧化应激（TBARS）异常，首次揭示纹状体多通路紊乱是mTBI运动学习障碍的关键病理基础，为靶向干预提供新思路。

　　

每年全球数百万人因创伤性脑损伤（TBI）致残，其中70%属于轻度（mTBI），但患者常长期遭受运动协调与学习能力下降的困扰。纹状体作为连接感觉运动皮层的关键脑区，其损伤机制尚未明确。更引人深思的是，肾素-血管紧张素系统（RAS）这一调控血压的经典通路，竟在大脑中也"暗藏玄机"——其AT₁
受体促进炎症，而Mas受体则发挥保护作用。此前研究发现，海马和前额叶皮层的RAS失衡会导致mTBI后焦虑行为，但纹状体是否通过类似机制影响运动功能？这个"运动控制中枢"的微观变化与宏观行为障碍之间，究竟存在怎样的因果链条？

为解决这些问题，巴西米纳斯吉拉斯联邦大学的研究团队通过小鼠自由落体撞击模型模拟mTBI，在72小时后系统分析纹状体分子变化与运动功能关联。研究发现，受伤小鼠旋转棒测试中跌落潜伏期缩短，且运动学习指数显著降低，提示协调能力受损。分子层面揭示三大突破：1）损伤侧纹状体RAS经典通路亢进（AT₁
/AT₂
受体上调），而保护性Mas受体下调；2）神经营养因子GDNF异常升高，趋化因子CX3CL1降低，对侧纹状体TNF-α增加，显示炎症反应的空间特异性；3）双侧纹状体脂质过氧化产物TBARS水平升高，证实氧化应激广泛存在。这些发现首次绘制出mTBI后纹状体多维度病理图谱，发表于《Molecular and Cellular Neuroscience》。

关键技术方法
研究采用10-12周龄C57BL/6雄性小鼠，通过35g重物30cm垂直坠落建立mTBI模型。行为学采用5天渐进式旋转棒测试评估运动学习能力（转速4-40rpm）。分子分析包括Western blot检测RAS受体（AT₁
/AT₂
/Mas）、ELISA测定细胞因子（TNF-α、CX3CL1、GDNF）及硫代巴比妥酸反应物（TBARS）量化氧化损伤。所有实验均在损伤后72小时进行，设假手术组对照。

主要研究结果

1. Mice submitted to mTBI display motor impairments on the rotarod
   mTBI组第4-5天旋转棒跌落潜伏期显著缩短（p<0.01），第3-4天运动学习指数下降，证实运动协调与学习能力受损。

2. Striatal RAS imbalance after mTBI
   损伤侧纹状体AT₁
   /AT₂
   受体表达增加而Mas受体减少，提示RAS系统向促炎方向倾斜。

3. Neuroinflammatory and oxidative stress markers
   GDNF在损伤侧异常升高，CX3CL1降低；对侧TNF-α增加。双侧TBARS水平升高，显示氧化应激广泛存在。

结论与意义
该研究首次阐明mTBI急性期纹状体通过RAS失衡（AT₁
/AT₂
↑、Mas↓）、空间特异性炎症反应（同侧GDNF/CX3CL1异常、对侧TNF-α升高）及双侧氧化应激共同导致运动功能障碍。这不仅解释了临床常见的mTBI后运动症状，更提出靶向调节RAS（如AT₁
受体拮抗剂）可能成为治疗新策略。作者Caroline Amaral Machado强调，纹状体作为"运动编程中心"的分子紊乱或为长期神经后遗症的预警指标，为开发时空特异性干预方案奠定理论基础。