综述：基于RNA的神经退行性疾病治疗：靶向疾病修饰的分子机制

这篇综述系统探讨了RNA疗法（包括ASOs、siRNA/shRNA、mRNA及miRNA等）在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和亨廷顿病（HD）等神经退行性疾病中的突破性应用，强调其通过调控基因表达、减少毒性蛋白聚集（如β淀粉样蛋白、α-突触核蛋白）和抑制神经炎症实现疾病修饰的潜力，同时剖析了血脑屏障（BBB）穿透和纳米载体递送等关键挑战。

　　

Abstract

神经退行性疾病（NDDs）如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和亨廷顿病（HD）以神经元损伤、蛋白异常聚集（如AD中的Aβ斑块和tau缠结，PD中的α-synuclein包涵体）及慢性炎症为特征。传统疗法仅缓解症状，而RNA疗法通过靶向基因表达、蛋白合成和炎症通路，有望实现疾病修饰。例如，ASOs可调节mRNA剪接，siRNA通过RNA干扰沉默致病基因，mRNA疗法补充功能蛋白，miRNA则调控神经炎症网络。

Introduction

全球NDDs年发病率达10-15例/10万人，现有药物如AD的乙酰胆碱酯酶抑制剂（donepezil）或PD的左旋多巴仅对症治疗。RNA疗法的优势在于精准靶向遗传缺陷（如HD的突变HTT基因）和可个性化设计。然而，BBB穿透性差、核酸酶降解和递送效率低是主要障碍，需依赖纳米载体（如脂质纳米粒）或化学修饰提升稳定性。

RNA-based therapies

lncRNA：虽不直接作为药物，但可通过CRISPR-Cas9或ASOs调控其功能。
ASOs：如AD临床试验中的靶向tau的ASO可减少神经纤维缠结。
siRNA/shRNA：在PD模型中沉默α-synuclein基因显著降低蛋白聚集。
mRNA疗法：适用于单基因缺陷疾病，如脊髓性肌萎缩症（SMA）的SMN蛋白补充。
miRNA：如miR-132在AD中调节突触可塑性，其模拟物或抑制剂可成为治疗工具。

Alzheimer's disease

AD的RNA疗法聚焦Aβ和tau病理。例如，靶向BACE1的siRNA减少Aβ生成，而tau-ASO延缓神经元退化。近期研究显示，纳米颗粒包裹的miR-29b可抑制Aβ前体蛋白（APP）表达。

Route of RNA delivery to the brain

鼻-脑递送可绕过BBB，但系统给药仍依赖载体优化。例如，转铁蛋白受体靶向的脂质体显著提升siRNA脑内富集。

Challenges and limitations

BBB的紧密连接限制大分子通过，且全身给药易引发肝毒性。化学修饰（如2′-O-甲基化）和新型递送系统（如外泌体）是当前研究热点。

Conclusion

RNA疗法通过多靶点干预重塑NDDs治疗范式，但需解决递送效率和长期安全性问题。未来方向包括结合基因编辑技术和人工智能驱动的个性化设计。

Clinical trials

目前多项针对AD（如Aβ-ASO）和HD（HTT-siRNA）的临床试验正在进行，初步结果验证了靶向RNA的可行性。

（注：全文严格基于原文内容缩编，未新增非原文信息。）