选择性核受体调节剂与PROTAC降解剂：内分泌相关癌症治疗的新策略

针对内分泌相关癌症中核受体(NRs)信号通路失调导致的耐药性问题，研究人员系统综述了选择性ER/AR调节剂(SERM/Ds/SARM/Ds)和蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)的研发进展。该研究揭示了这些新型小分子通过精准调控雌激素受体(ERα/β)和雄激素受体(AR)功能，在克服耐药性、增强靶向性方面的突破性价值，为乳腺癌和前列腺癌的精准治疗提供了创新路径。

　　

在当代医学面临的内分泌相关癌症治疗困境中，核受体(NRs)的异常激活犹如脱缰野马，驱动着乳腺癌和前列腺癌等疾病的恶性进展。尽管传统疗法如他莫昔芬(Tamoxifen)和芳香化酶抑制剂已应用多年，但居高不下的耐药率和严重的副作用始终困扰着临床治疗。据统计，乳腺癌和前列腺癌分别占全球癌症发病率的11.6%和7.3%，其死亡率更是高达6.9%和4.1%。这种严峻形势催生了科学家对新型治疗策略的探索——如何精准驾驭这些"失控的受体"，成为突破治疗瓶颈的关键。

印度医学研究理事会(ICMR)资助的研究团队在《Molecular and Cellular Endocrinology》发表的综述，系统梳理了选择性核受体调节剂(SNuRMs)和降解剂(SNuRDs)的最新进展。研究人员采用文献计量学方法分析近五年突破性研究，重点评估了48种人核受体中ERα(NR3A1)、ERβ(NR3A2)和AR(NR3C4)的结构功能特征，并通过案例研究阐释了蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术的分子设计原理。

在"小分子调节剂与选择性受体调节剂及降解剂"章节，研究揭示了传统药物的局限性：芳香化酶抑制剂仅能降低雌激素水平，却无法阻断突变受体的组成型激活；而他莫昔芬在乳腺组织表现为拮抗剂，在子宫却呈现激动效应。这促使新一代选择性雌激素受体降解剂(SERDs)如氟维司群(Fulvestrant)的诞生，其通过诱导ERα的LBD(配体结合域)构象变化，促进受体泛素化降解。

关于"ER结构与功能"的深入分析指出，ERα的DBD(DNA结合域)中两个锌指模体决定了其与雌激素反应元件(ERE)的特异性结合。研究发现，临床常见的Y537S和D538G突变使LBD形成"组成型激活口袋"，导致他莫昔芬耐药。而实验数据显示，第三代SERD艾拉司群(Elacestrant)能将野生型ERα的降解效率提升至82%，对突变型仍保持61%的降解率。

在"AR结构与功能"部分，研究强调AR的NTD(氨基端域)含有FXXLF模体，其与LBD的异常相互作用是恩杂鲁胺(Enzalutamide)耐药的重要机制。引人注目的是，新型AR降解剂ARD-69通过招募VHL E3连接酶，使AR蛋白半衰期从48小时缩短至4小时，在前列腺癌小鼠模型中使肿瘤体积缩小73%。

"PROTAC技术"章节系统比较了基于CRBN和VHL两种E3连接酶设计的降解剂差异。数据显示，ERα靶向PROTAC ERD-148的DC₅₀
(半数降解浓度)低至1.2 nM，且对ERβ的选择性达38倍。特别值得关注的是，这类分子能有效清除剪接变异体ERα-36，这是传统疗法完全无法触及的靶点。

这项研究确立了PROTAC技术在内分泌癌症治疗中的三大优势：突破"不可成药"靶点限制、克服获得性耐药、实现组织选择性。未来研究将聚焦于优化连接子(Linker)长度、开发组织特异性E3连接酶配体等方面。正如研究者所言，这种"事件驱动型"药物设计范式，正在改写核受体靶向治疗的传统规则，为精准医学时代带来新的曙光。