综述：糖原合成酶激酶-3β在衰老中的失调及其对tau病理和阿尔茨海默病进展的影响

这篇综述系统阐述了糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）在阿尔茨海默病（AD）中的核心作用，揭示了其通过调控tau蛋白异常磷酸化、神经原纤维缠结（NFTs）形成及β淀粉样蛋白（Aβ）生成，成为连接AD两大病理特征的关键分子桥梁。文章深入探讨了衰老过程中GSK-3β失调的机制，包括PI3K/Akt和Wnt通路异常、氧化应激及神经炎症的影响，并评述了靶向GSK-3β的天然化合物（如姜黄素）与新兴疗法（如TREM2调控）的临床转化挑战。

　　

GSK-3β dysregulation in aging
GSK-3β作为一种多功能丝氨酸/苏氨酸激酶，在糖原代谢、突触可塑性和细胞凋亡中发挥核心作用。衰老过程中，其活性因Ser⁹
位点磷酸化减少和Tyr²¹⁶
位点磷酸化增强而异常激活，进而驱动tau蛋白过度磷酸化，破坏微管稳定性并促进NFTs形成。

Tau protein and its role in neurons
Tau蛋白作为神经元微管相关蛋白（MAP），通过稳定微管结构维持轴突运输功能。在AD中，GSK-3β介导的tau异常磷酸化导致其与微管解离，形成不溶性缠结，最终引发突触功能障碍和神经元死亡。

GSK-3β as a molecular link between amyloid and tau pathologies
GSK-3β通过双重机制加速AD进程：一方面，Aβ寡聚体直接激活GSK-3β；另一方面，GSK-3β通过调节淀粉样前体蛋白（APP）加工促进Aβ生成，形成恶性循环。这种交叉作用使其成为连接Aβ和tau病理的关键节点。

Therapeutic interventions targeting GSK-3β dysregulation
当前靶向策略包括小分子抑制剂（如锂盐）、天然化合物（如栀子苷）和新兴的miRNA疗法。尽管临床前模型显示其能减轻tau病理和Aβ负荷，但选择性抑制GSK-3β亚型、维持生理功能及血脑屏障穿透仍是重大挑战。

Conclusion
衰老相关的氧化应激和神经炎症通过PI3K/Akt/Wnt通路失调持续激活GSK-3β，形成推动AD进展的自我强化循环。未来需开发时空特异性调控手段，以平衡治疗效应与生理功能保留。