DHODH阻断通过甲羟戊酸通路调控诱导神经母细胞瘤铁死亡：代谢干预新策略

本研究针对高危神经母细胞瘤治疗困境，通过虚拟筛选发现Regorafenib可靶向抑制DHODH（二氢乳清酸脱氢酶），结合TMT定量蛋白质组学（LC-MS/MS）揭示其通过调控甲羟戊酸通路（mevalonate pathway）诱导铁死亡（ferroptosis）的新机制。该研究证实DHODH抑制可降低胆固醇酯水平、破坏脂滴形成并异常核定位SQLE（角鲨烯环氧化酶），为儿童实体瘤代谢治疗提供新靶点。

　　

神经母细胞瘤作为儿童最常见的恶性实体瘤，其高危患者五年生存率不足50%，现有治疗手段面临严峻挑战。传统化疗易产生耐药性，而靶向治疗进展缓慢。近年研究发现，肿瘤细胞对铁死亡——一种铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性死亡方式——具有独特敏感性。与此同时，嘧啶合成关键酶DHODH在多种肿瘤中异常活跃，但其在神经母细胞瘤中的作用机制尚未阐明。

为解决这一科学问题，研究人员通过虚拟筛选从FDA已批准药物库中锁定Regorafenib作为潜在DHODH抑制剂。实验证实该药物能显著抑制神经母细胞瘤细胞系及患者来源类器官（PDOs）的生长。为解析分子机制，团队采用Tandem Mass Tag（TMT）标记的定量蛋白质组学技术，结合LC-MS/MS分析发现DHODH阻断后，脂代谢相关蛋白尤其是甲羟戊酸通路成员发生显著改变。

关键发现1：DHODH抑制引发脂代谢重编程

蛋白质组数据显示，DHODH阻断导致胆固醇合成关键酶SQLE表达显著下调，同时伴随总胆固醇和胆固醇酯水平降低。透射电镜观察到脂滴结构破坏，提示脂代谢稳态失衡。

关键发现2：异常核定位SQLE的生物学意义

免疫荧光实验首次发现DHODH抑制后SQLE出现异常核聚集。鉴于SQLE传统定位于内质网，这种亚细胞定位改变可能通过影响核内脂质信号传导促进铁死亡。

关键发现3：甲羟戊酸通路与铁死亡的因果关系

外源添加甲羟戊酸可逆转DHODH抑制诱导的脂质ROS积累和细胞死亡，证实该通路在铁死亡调控中的核心地位。机制上，DHODH阻断导致辅酶Q₁₀
（CoQ₁₀
）合成受阻，削弱了其作为脂质抗氧化剂的功能。

这项发表于《Molecular》的研究创新性提出：靶向DHODH可通过"代谢检查点"调控——即同时干扰嘧啶合成（抑制增殖）和脂代谢（诱导铁死亡）实现双重抗肿瘤效应。特别值得注意的是，研究揭示了SQLE核转位这一全新生物学现象，为理解铁死亡的亚细胞调控机制提供了新视角。从转化医学角度看，该工作不仅为神经母细胞瘤提供了新的治疗靶点，更为其他依赖脂代谢的恶性肿瘤（如肝癌、胶质瘤）的联合治疗策略设计提供了理论依据。