基于分子建模探究马洛托毒素(Mallotoxin)对KCNQ1–KCNE复合物的双向调控机制及其治疗意义

研究人员通过分子建模技术揭示了马洛托毒素(MTX)对KCNQ1–KCNE1/KCNE3复合物的双向调控机制。该研究发现MTX通过稳定KCNQ1–KCNE1开放态结构增强电流，同时因KCNQ1–KCNE3通道独特的正电区域与MTX负电荷相互作用而抑制离子流。这项研究为心律失常等离子通道病治疗提供了新靶点。

　　

电压门控钾离子通道KCNQ1在心脏和上皮细胞的电兴奋调控中具有关键生理作用，其功能异常可导致心律失常甚至猝死。有趣的是，来自菲律宾野桐(Mallotus philippensis)的生物活性化合物马洛托毒素(Mallotoxin, MTX)展现出双重效应：显著增强KCNQ1–KCNE1复合物电流的同时，对KCNQ1–KCNE3通道产生轻度抑制作用。

通过同源建模技术，研究团队基于KCNQ1–KCNE3冷冻电镜结构构建了KCNQ1–KCNE1复合物模型。静电势分析揭示了两者的关键差异：KCNQ1–KCNE3通道中央存在独特的正电区域，而该特征在KCNQ1–KCNE1中完全缺失。鉴于MTX在生理pH下带负电，推测其优先与KCNQ1–KCNE3的正电域结合从而抑制离子流——这一假设得到了分子对接实验的证实。

更有趣的是，分子对接显示MTX通过稳定KCNQ1–KCNE1的开放态构象来增强通道活性。这些发现不仅阐明了MTX对KCNQ1–KCNE复合物的双向调控机制，更为设计靶向离子通道病（如心律失常）的新型疗法提供了分子基础。