SIRT1通过抑制FoxO1乙酰化调控铁代谢以延缓β细胞去分化的机制研究

推荐：来自国内的研究团队针对异常铁代谢如何通过SIRT1/FoxO1通路驱动β细胞去分化这一科学问题，采用高脂饮食小鼠模型和MIN6细胞系，结合FAC/DFO/RSV干预实验，揭示SIRT1通过降低FoxO1乙酰化(Ac-FoxO1)抑制TFRC/DMT1/铁蛋白表达，减少ROS和Fe2+ 积累，最终逆转ALDH1A3升高和Pdx1/MafA下降的分子机制，为糖尿病β细胞功能障碍提供新靶点。

　　

这项突破性研究揭示了铁代谢紊乱与胰腺β细胞功能衰竭之间的分子桥梁。当小鼠被喂食高脂饮食(HFD)或MIN6细胞接触棕榈酸钠(SP)时，沉默信息调节蛋白1(SIRT1)表达下降，导致转录因子FoxO1乙酰化(Ac-FoxO1)水平飙升。这种变化如同打开了潘多拉魔盒——转铁蛋白受体(TFRC)和二价金属转运体(DMT1)的表达失控，引发细胞内铁离子(Fe²⁺
)超载和活性氧(ROS)风暴。

有趣的是，铁超载会触发β细胞的"身份危机"：维持β细胞特性的关键转录因子Pdx1和MafA蛋白水平断崖式下跌，而去分化标志物ALDH1A3却异常活跃。当研究人员用铁剂(FAC)加剧这种紊乱时，胰岛素分泌功能几乎瘫痪；而铁螯合剂(DFO)则像精准的拆弹专家，逆转了这场分子灾难。

最令人振奋的发现来自白藜芦醇(RSV)——这个SIRT1的天然激活剂犹如分子开关，通过降低Ac-FoxO1水平，有效阻断了TFRC/DMT1/铁蛋白的过度表达，让β细胞重获新生。该研究不仅阐明了"铁死亡"与细胞去分化的因果关系，更开辟了通过SIRT1-FoxO1轴治疗糖尿病的新途径。