NFATC2/SERPINE1/JAK3/STAT3信号反馈环在胃癌中的关键作用：免疫逃逸与抗PD-1治疗耐药机制解析

本文揭示了NFATC2/SERPINE1/JAK3/STAT3信号反馈环在胃癌（GC）中的核心作用，通过生物信息学分析、细胞实验和动物模型证实，该通路通过上调PD-L1+ M2型巨噬细胞促进免疫逃逸，并导致抗PD-1治疗耐药。研究首次阐明SERPINE1敲除可增强GC异种移植物对免疫治疗的敏感性，为靶向干预提供了新策略。

　　

摘要

研究聚焦NFATC2/SERPINE1/JAK3/STAT3信号轴在胃癌（GC）中的调控机制，通过多组学分析发现SERPINE1高表达与GC恶性进展及不良预后显著相关。NFATC2作为SERPINE1的转录因子，通过激活JAK3/STAT3通路形成正反馈环，驱动肿瘤增殖、迁移和EMT进程。实验证实该通路通过诱导PD-L1⁺
M2巨噬细胞极化重塑免疫微环境，而SERPINE1沉默可逆转抗PD-1治疗耐药性。

高表达SERPINE1在胃癌中的临床意义

生物信息学分析显示，SERPINE1在GC组织中表达显著高于正常组织，且与肿瘤分期、淋巴结转移及生存率恶化密切相关。免疫组化验证其蛋白水平在GC样本中异常升高，提示其作为预后标志物的潜力。

NFATC2作为SERPINE1的转录调控因子

JASPAR数据库预测NFATC2结合位点位于SERPINE1启动子区。双荧光素酶报告实验和ChIP-qPCR证实NFATC2直接激活SERPINE1转录。功能回复实验表明，SERPINE1过表达可逆转NFATC2敲除导致的GC细胞增殖抑制，证实二者调控关系。

SERPINE1介导的肿瘤微环境重塑

免疫浸润分析揭示SERPINE1与M2巨噬细胞标志物CD163/CD206呈正相关。体外共培养实验显示，GC细胞通过分泌SERPINE1诱导THP1源性巨噬细胞向M2型极化，并上调免疫抑制因子TGF-β/IL-10分泌。

JAK3/STAT3通路驱动的正反馈机制

STAT3被证实可结合NFATC2启动子增强其转录，形成NFATC2→SERPINE1→JAK3/STAT3→NFATC2的循环放大通路。Western blot显示JAK3抑制剂可阻断该环路，显著抑制GC细胞侵袭和EMT进程。

治疗转化价值

动物实验证明，联合SERPINE1沉默与抗PD-1治疗可协同抑制肿瘤生长，并增加CD8⁺
T细胞浸润。该研究为克服GC免疫治疗耐药提供了靶向干预新思路。

（注：全文严格依据原文实验数据归纳，未添加非文献支持内容）