血管内皮CHOP蛋白在肾血管性高血压诱导的内皮功能障碍和心脏纤维化中的核心机制

这篇研究揭示了血管内皮内质网应激关键蛋白CHOP（C/EBP homologous protein）在肾血管性高血压（2K1C模型）中的核心作用。通过构建内皮特异性CHOP敲除小鼠（ECCHOP?/? ），研究发现CHOP缺失可显著改善高血压相关的心血管病理表型，包括内皮依赖性血管舒张功能障碍、eNOS（内皮型一氧化氮合酶）磷酸化抑制、炎症因子释放及心脏纤维化。机制上，CHOP通过调控Ang-II（血管紧张素II）诱导的炎症通路（如NLRP3、COX2）和ER应激反应，成为连接肾血管性高血压与终末器官损伤的关键分子靶点。

　　

引言
肾血管性高血压作为继发性高血压的主要类型，其病理核心是肾动脉狭窄导致的肾素-血管紧张素系统（RAAS）过度激活。与原发性高血压不同，该疾病直接关联肾脏缺血，并伴随严重的血管内皮功能障碍和心脏纤维化，显著增加心血管事件风险。尽管现有降压药物（如ACE抑制剂）可部分控制血压，但针对内皮损伤和纤维化的特异性治疗仍属空白。近年研究发现，内质网应激（ER stress）及其下游转录因子CHOP可能通过调控内皮功能参与这一过程，但其具体机制尚未阐明。

材料与方法
研究采用内皮特异性CHOP敲除小鼠（EC^CHOP?/?
）及其对照（CHOP^flox/flox
），通过两肾一夹（2K1C）手术建立肾血管性高血压模型。实验分为8组（雌雄各半），评估血压、心脏肥大、肺水肿、运动耐力等表型。离体实验中，人冠状动脉内皮细胞（HMVEC-C）经CHOP shRNA转染后，用Ang-II±ATP刺激，检测eNOS磷酸化及炎症标志物（iNOS、COX2、NLRP3）。技术手段包括流式分选内皮细胞、血管张力测定、Western blot、qRT-PCR及天狼星红染色分析心脏纤维化。

结果

1. 内皮CHOP缺失的表型保护：EC^CHOP?/?
   小鼠在2K1C术后4周未出现血压升高、心脏肥大或运动能力下降，而对照组CHOP^flox/flox
   小鼠则表现典型高血压病理特征。
2. 血管功能机制：CHOP缺失保护了乙酰胆碱（ACh）诱导的内皮依赖性血管舒张，维持eNOS-Ser1177磷酸化水平，同时抑制炎症因子（IL-1β、CRP）和ER应激标记物（Xbp1）的表达。
3. 心脏纤维化调控：对照组小鼠心脏胶原沉积显著增加（TGF-β1↑），而EC^CHOP?/?
   小鼠纤维化程度减轻，提示内皮CHOP通过促炎和促纤维化通路驱动心肌重构。
4. 体外验证：Ang-II刺激下，CHOP敲除的内皮细胞保留ATP诱导的eNOS磷酸化能力，且炎症反应（NLRP3、COX2）显著减弱，证实CHOP是Ang-II损害内皮功能的关键介质。

讨论
本研究首次明确内皮CHOP作为肾血管性高血压的核心效应分子，其机制涉及：

• eNOS功能障碍：CHOP可能通过直接干扰eNOS活性或促进氧化应激，导致NO生物利用度下降。
• 炎症放大：CHOP上调NLRP3炎症小体和COX2，形成“ER应激-炎症”正反馈循环，加剧内皮损伤。
• 跨器官作用：内皮源性CHOP通过释放TGF-β等因子，远程激活心脏成纤维细胞，促进纤维化。

未来方向
需进一步探索CHOP调控eNOS的具体分子互作，并开发内皮靶向CHOP抑制剂。临床转化中，可联合现有RAAS阻断剂与ER应激调节剂（如4-PBA），实现多通路协同治疗。

局限性
研究未解析CHOP在不同血管床（如肾动脉与冠状动脉）中的异质性作用，且人类样本验证尚未开展。此外，CHOP可能通过非转录途径（如胞质信号转导）影响eNOS的功能，需深入机制研究。