USP5通过去泛素化P4HB缓解肠道缺血再灌注中内质网应激介导的细胞凋亡

这篇研究揭示了USP5（泛素特异性蛋白酶5）通过去泛素化作用稳定P4HB（脯氨酰4-羟化酶亚基β），从而减轻肠道缺血/再灌注（I/R）损伤中内质网（ER）应激介导的细胞凋亡。研究发现P4HB在再灌注阶段表达下调，而USP5通过抑制P4HB的泛素化降解维持其稳定性，进而调控ER氧化还原稳态。该研究为肠道I/R损伤的治疗提供了新靶点（USP5-P4HB轴）。

　　

研究背景
肠道缺血/再灌注（I/R）是临床常见危重症，可引发全身炎症反应和多器官功能障碍。内质网（ER）应激及其介导的细胞凋亡是肠道I/R的关键病理机制。P4HB作为蛋白质二硫键异构酶（PDI）家族成员，对维持ER氧化还原稳态至关重要，但其在肠道I/R中的调控机制尚不明确。

P4HB在肠道I/R中的动态变化
通过小鼠肠道I/R模型和Caco2细胞缺氧/复氧（H/R）实验，发现P4HB蛋白水平在再灌注阶段显著下降，而mRNA水平不变，提示其受翻译后调控。组织病理显示P4HB敲除小鼠肠道黏膜损伤加重，血清ALT/AST升高，ER应激标志物（GRP78、CHOP）和凋亡蛋白（Bax、C-cas-3）表达上调，抗凋亡蛋白Bcl-2下调。相反，P4HB过表达可缓解上述表型。

USP5-P4HB互作机制的发现
生物信息学筛选（BioGRID数据库）结合转录组分析发现，USP5与P4HB存在强相互作用。实验证实USP5在肠道I/R中表达降低，且直接结合P4HB。USP5通过去泛素化作用稳定P4HB：USP5敲低增加P4HB泛素化水平，缩短其半衰期；而蛋白酶体抑制剂MG132可逆转USP5缺失导致的P4HB降解。

USP5-P4HB轴的生理意义
在体内外实验中，USP5过表达通过上调P4HB减轻ER应激和细胞凋亡，而P4HB敲除抵消了这一保护作用。这表明USP5对肠道I/R的保护依赖于P4HB的稳定。研究首次揭示USP5-P4HB轴通过调控ER氧化还原平衡影响细胞命运，为靶向干预提供了新思路。

研究展望与局限性
尽管明确了USP5-P4HB轴的作用，但二者结合位点、不同细胞类型的贡献及性别差异仍需探索。未来可通过时空组学等技术深化机制研究。USP5激动剂的开发或成为治疗肠道I/R的潜在策略。