综述：结膜黑色素瘤治疗的新兴技术

这篇综述系统总结了结膜黑色素瘤(CM)的发病机制、诊断挑战及治疗进展，重点探讨了手术切除联合辅助化疗/放疗、免疫检查点抑制剂(如PD-1/CTLA-4)及靶向治疗(BRAF/MEK抑制剂)等新兴策略，为临床实践提供了循证依据。

　　

引言

结膜黑色素瘤(CM)是一种源于结膜基底层黑素细胞的罕见但致命的恶性肿瘤，全球发病率0.1-0.9例/百万人年。作为仅次于眼表鳞状细胞瘤(OSSN)的第二常见结膜恶性肿瘤，CM占所有眼部肿瘤的2%和眼部黑色素瘤的5-10%。尽管其发病率远低于皮肤黑色素瘤，但CM的局部复发率(5年26-60%)和转移率(5年17-52%)显著，10年死亡率高达30-50%。

风险因素与预后

CM主要来源于三类病变：伴异型性的原发性获得性黑变病(PAM)(42-74%)、原发灶(11-38%)和结膜痣(2-33%)。紫外线(UV)辐射与CM发展的关联性存在争议，但流行病学显示赤道附近发病率更高，提示UV可能通过诱导C→T突变特征参与发病。预后关键指标包括：

• 临床因素：年龄>70岁、AJCC T分期升高、眼眶侵犯
• 病理特征：肿瘤厚度>2mm、溃疡形成、核分裂象>5个/高倍视野
• 分子标志：TERT启动子突变(32-43%)与转移风险显著相关

肿瘤遗传学与免疫学

CM的分子特征以MAPK和PI3K-AKT通路异常为核心：

1. BRAF V600E突变：占BRAF突变的80%，多见于年轻患者和日光暴露部位
2. NF1缺失：导致MAPK通路持续激活
3. 染色体变异：6p扩增(>60%病例)与10q缺失(促进转移)
   免疫检查点分子PD-L1在47%的CM中表达，其阳性患者更易发生远处转移。

临床诊断

典型CM表现为单侧色素性病变，15-19%可为无色素性。诊断金标准为"无接触技术"下的手术切除活检，需注意：

• 前段OCT(AS-OCT)显示上皮下高反射病灶
• 标本应标注方位并固定于纸板避免卷曲
• 必须评估泪道系统以排除肿瘤蔓延

治疗策略

早期病变

• 手术：3-4mm切缘联合双冻融循环冷冻治疗(-80°C)
• 辅助治疗：
  • 丝裂霉素C(MMC 0.04%)：用于切缘阳性病例，4次/日×1-2周，间歇给药
  • 干扰素α-2b：替代方案但证据有限
  • 钌-106近距离放疗：130Gy@2mm深度

局部晚期病变

• 质子放疗：对广泛睑结膜病变可替代眶内容剜除
• 免疫治疗：
  • PD-1抑制剂(nivolumab)使4/5转移患者获得完全缓解
  • CTLA-4抑制剂(ipilimumab)联合治疗显示协同效应
• 靶向治疗：
  • BRAF/MEK抑制剂(dabrafenib+trametinib)对BRAF^V600E
    患者中位无进展生存达12.6个月

转移监测

前哨淋巴结活检(SLNB)推荐用于肿瘤厚度>2mm者，阳性率11-33%。常见转移路径：腮腺淋巴结→颈深淋巴结→远处转移(肺/肝/脑)。

未来方向

表观遗传调节剂EZH2抑制剂在动物模型中显示抗肿瘤活性，而mTOR通路抑制剂可能成为新的治疗靶点。需要更多临床试验验证新辅助免疫治疗在CM中的应用价值。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持内容）