综述：真菌发病机制与抗真菌治疗的综合评述

这篇综述系统探讨了真菌感染（IFI）的发病机制、现有抗真菌药物（如多烯类、唑类、棘白菌素类）的作用机制及耐药性挑战，特别关注了新兴病原体（如耳念珠菌C. auris）和COVID-19相关真菌感染（如毛霉菌病Mucormycosis）。文章还综述了新型抗真菌策略（如纳米递药系统、疫苗研发）和靶点（如麦角固醇合成、β-1,3-葡聚糖），为临床治疗和药物开发提供了重要参考。

　　

真菌感染的全球挑战与分类
真菌作为真核生物，其细胞壁由几丁质和β-1,3-葡聚糖构成，细胞膜含麦角固醇（Ergosterol），这些结构成为药物作用的关键靶点。真菌感染从浅表性（如皮肤癣菌病）到危及生命的侵袭性感染（如侵袭性曲霉病IA），尤其在免疫缺陷患者中死亡率极高。COVID-19大流行期间，耳念珠菌（C. auris）和毛霉菌（Mucor spp.）引起的继发感染凸显了真菌感染的复杂性。

常见病原体与致病机制

• 念珠菌属：以白念珠菌（C. albicans）为代表，其酵母-菌丝转换依赖cAMP通路，而耳念珠菌（C. auris）因多重耐药性成为医院感染暴发的元凶。
• 曲霉属：烟曲霉（A. fumigatus）通过孢子吸入引发侵袭性肺曲霉病（IPA），其黑色素（DHN-Melanin）增强环境适应性。
• 毛霉菌目：产生蓖麻毒素样蛋白Mucoricin，通过核糖体失活作用导致组织坏死，COVID-19患者中鼻-眶-脑型毛霉菌病（ROCM）死亡率达71.4%。

抗真菌药物现状
现有药物分为五类：

1. 多烯类：两性霉素B（Amphotericin B）通过结合麦角固醇破坏膜完整性，但肾毒性显著。
2. 唑类：氟康唑（Fluconazole）抑制CYP51酶阻断麦角固醇合成，但耐药性普遍（如C. auris对氟康唑耐药率90%）。
3. 棘白菌素：卡泊芬净（Caspofungin）靶向β-1,3-葡聚糖合成酶，对念珠菌杀菌效果显著。
4. 氟胞嘧啶：通过代谢为5-氟尿嘧啶干扰DNA合成，常与多烯类联用。
5. 烯丙胺类：特比萘芬（Terbinafine）抑制角鲨烯环氧化酶，用于浅表感染。

耐药性危机与突破
耐药机制包括靶点突变（如ERG11基因过表达）、外排泵激活（如ABC转运体）和生物膜形成。例如，C. auris对棘白菌素的耐药性源于FKS1基因突变。应对策略包括：

• 纳米技术：壳聚糖包覆的氧化铁纳米颗粒（IONPs-CS-FLZ）将氟康唑MIC从64 μg/mL降至4 μg/mL。
• 药物联用：青蒿素（Artemisinin）通过上调ERG基因使两性霉素B对白念珠菌的MIC降低4倍。
• 新型化合物：β-香树脂醇（β-amyrin）通过钙离子内流诱导线粒体凋亡，对耐药念珠菌有效。

未来方向：创新疗法与疫苗

• 免疫疗法：抗Mucoricin单抗可中和毒素，减少组织损伤。
• 树状大分子：带正电荷的氨基树状分子通过“地毯机制”穿孔细胞膜，对C. albicans的MIC低至0.2 μg/mL。
• 疫苗研发：重组蛋白疫苗（如Als3p-N）和mRNA疫苗处于临床前试验，靶向ALS3黏附蛋白。

挑战与展望
诊断延迟、真核宿主毒性限制药物开发，而真菌疫苗的免疫原性优化仍是难点。跨学科合作（如结构生物学指导药物设计）和快速诊断技术（如β-D-葡聚糖检测）将是破局关键。