甲状腺癌干性亚型鉴定及预后模型构建：DPYSL3在肿瘤进展与免疫微环境中的关键作用

这篇研究通过计算甲状腺癌（THCA）患者的干性指数（mRNAsi），利用机器学习算法（OCLR、LASSO）构建干性亚型分类器及预后模型，揭示干性相关基因DPYSL3通过促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭驱动甲状腺癌进展，并与免疫抑制微环境（TIME）相关，为甲状腺癌免疫治疗提供新策略。

　　

引言

甲状腺癌作为最常见的内分泌恶性肿瘤，其病理类型包括乳头状癌（PTC）、滤泡癌（FTC）、低分化癌（PDTC）和未分化癌（ATC）。尽管多数甲状腺癌预后良好，部分患者仍面临复发、转移和放射性碘耐受的挑战。癌症干细胞（CSCs）因其自我更新和多向分化能力，被认为是肿瘤异质性和治疗抵抗的关键因素。本研究通过整合转录组数据和干性指数分析，探索甲状腺癌干性特征与免疫微环境的关联，并构建预后模型。

材料与方法

研究基于TCGA-THCA数据库的转录组数据，采用单类逻辑回归（OCLR）算法计算干性指数（mRNAsi），通过共识聚类将患者分为三个亚型。差异表达基因（DEGs）分析结合GO/KEGG富集揭示关键通路。免疫浸润特征通过ssGSEA和CIBERSORT评估，TIDE算法预测免疫治疗响应。利用支持向量机（SVM）、随机森林（RF）、XGBoost和LASSO回归筛选核心基因构建预后模型。体外实验通过siRNA沉默DPYSL3，验证其对甲状腺癌细胞功能的影响。

结果

干性指数与临床特征

高mRNAsi组多见于早期（I/II期）患者，且与PI3K-Akt、MAPK等致癌通路激活相关。突变分析显示，高mRNAsi组NRAS/HRAS突变频率更高，而低mRNAsi组以BRAF突变为主。免疫评分分析表明，高干性特征与免疫抑制微环境显著负相关。

干性亚型与预后

亚型III（干性最强）患者总生存期（OS）最短，且BRAF突变负荷最高。免疫分析显示该亚型Tregs和M2型巨噬细胞浸润增加，TIDE评分提示免疫逃逸倾向。

预后模型与验证

机器学习筛选出SPARC、DPYSL3等5个核心基因，构建的风险模型将患者分为高/低危组。高危组PFS显著缩短，但免疫检查点分子（PD-1、CTLA4等）表达上调，提示其对免疫治疗可能更敏感。

DPYSL3的功能验证

单细胞数据证实DPYSL3在甲状腺癌细胞中高表达。体外实验显示，沉默DPYSL3可抑制细胞增殖、迁移和侵袭，下调EMT标志物（N-cadherin、Snail），并减少肿瘤球形成和干细胞标记物（OCT4、CD133）表达。

讨论

研究首次将干性特征与甲状腺癌免疫微环境系统关联，提出干性亚型III可能成为免疫治疗潜在获益人群。DPYSL3作为新型促癌因子，通过调控EMT和干细胞特性驱动肿瘤进展，其机制可能与Wnt/TGF-β通路交互有关。局限性包括回顾性数据依赖和缺乏临床队列验证，未来需进一步探索DPYSL3的分子机制及靶向干预策略。

结论

该研究为甲状腺癌提供了基于干性特征的分类和预后工具，揭示了DPYSL3在肿瘤恶性进展中的核心作用，为联合免疫治疗和靶向干预提供了理论依据。