网络毒理学解析对羟基苯甲酸酯通过ESR1/ESR2/SERPINE1核心靶点诱导乳腺癌的分子机制

这篇综述创新性地整合网络毒理学与分子对接技术，系统揭示对羟基苯甲酸酯（Paraben）通过干扰雌激素受体（ESR1/ESR2）和纤溶酶原激活物抑制因子（SERPINE1）介导的免疫微环境失衡，促进乳腺癌发生的分子机制。研究鉴定出13个关键靶点，阐明其通过氮代谢和化学致癌受体激活通路诱导CD8+ T细胞/巨噬细胞浸润异常，为化妆品安全评估提供新视角。

　　

引言
作为化妆品和食品中广泛使用的防腐剂，对羟基苯甲酸酯类物质因其抗菌特性、低成本及化学稳定性备受青睐。这类环境污染物可通过饮食、皮肤接触和呼吸道进入人体，在乳腺组织中蓄积并表现出弱雌激素活性。近年研究发现其与内分泌紊乱、皮肤过敏及乳腺癌风险上升相关，尤其通过结合雌激素受体（ERs）干扰激素稳态。然而，其对乳腺癌发生的具体分子机制仍不明确。

方法学创新
研究采用多组学整合策略：从PubChem获取对羟基苯甲酸酯的2D/3D结构和SMILES编码；通过ProTox-3.0和ADMETlab平台预测其毒性特征；利用STITCH和SwissTargetPrediction筛选35个潜在作用靶点；结合GeneCards、OMIM和TTD数据库的3,413个乳腺癌相关基因，最终锁定13个交叉靶点。借助Cytoscape构建化合物-靶点-疾病网络，采用STRING数据库进行蛋白质互作（PPI）分析，并通过Metascape完成GO功能与KEGG通路富集。

核心发现
PPI网络显示ESR1、ESR2、SERPINE1和碳酸酐酶CA2处于枢纽位置。功能分析揭示这些靶点主要参与水解酶活性、雄性性别分化和上皮形态发生等生物学过程，并显著富集于氮代谢和化学致癌-受体激活通路。通过CytoHubba插件计算节点度值，最终筛选出三大核心靶标：

• ESR1：在ER⁺
  乳腺癌中高表达，分子对接证实其对羟基苯甲酸酯具有强结合亲和力。免疫浸润分析显示其表达与CD8⁺
  T细胞/巨噬细胞浸润呈负相关，提示可能抑制抗肿瘤免疫应答。
• ESR2：与ESR1相反，其表达与免疫细胞浸润正相关，可能通过招募免疫细胞增强肿瘤监视功能。
• SERPINE1：作为纤溶系统关键调控因子，在肥胖相关乳腺癌中通过促进DNA损伤修复介导放疗抵抗，其表达水平与患者不良预后显著相关。

分子机制阐释
对羟基苯甲酸酯通过模拟内源性雌激素结合ESR1/ESR2，激活下游信号转导，导致：

1. 激素代谢紊乱：干扰下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴功能，影响甲状腺激素合成
2. 免疫微环境重塑：ESR1过表达抑制CD8⁺
   T细胞浸润，而SERPINE1通过miR-1185-2-3p-GOLPH3L通路稳定p53诱导的糖代谢重编程
3. 基因组不稳定性：增强辐射诱导的DNA双链断裂修复能力

临床启示与局限
该研究为化妆品中内分泌干扰物的风险评估提供分子证据，提示ESR1突变监测可能成为ER⁺
乳腺癌患者耐药预警标志。然而，研究尚未在动物模型和细胞实验中验证网络预测结果，后续需开展功能实验明确因果关联。

展望
未来研究可聚焦：

1. 开发针对ESR1^Y537S
   /^D538G
   突变的新型PROTAC降解剂
2. 探索SERPINE1抑制剂与免疫检查点阻断剂的联合疗法
3. 建立对羟基苯甲酸酯暴露剂量与乳腺组织生物标志物的定量关系模型