同源重组缺陷在胃癌中的年龄特异性基因组特征及治疗疗效差异研究

这篇研究通过分析140例年轻（≤39岁）和1118例老年（≥65岁）胃癌患者的临床与基因组数据，揭示了同源重组缺陷（HRD）对肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）及治疗结局的年龄依赖性影响。研究发现，老年患者中HRD与高TMB和MSI-H状态显著相关，而年轻患者中HRD则预示更短的生存期（TTF和OS），提示HRR基因突变可能成为年龄分层精准治疗的潜在生物标志物。

　　

引言

全球范围内年轻胃癌患者发病率持续上升，但其基因组特征与临床预后的关联尚未明确。同源重组缺陷（HRD）作为癌症发生的关键机制，与肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）的关联存在显著年龄差异。既往研究多聚焦于生殖系突变，而本研究通过大规模国家基因组数据库（C-CAT），首次系统分析了HRD在年轻与老年胃癌患者中的异质性影响。

方法

研究纳入1258例晚期或复发性胃癌患者，分为年轻组（≤39岁，n=140）和老年组（≥65岁，n=1118）。通过C-CAT数据库获取临床及基因组数据，重点分析16个同源重组修复（HRR）基因（如BRCA1/2、ATM、ARID1A等）、TMB、MSI状态及治疗反应。统计方法采用Kaplan-Meier生存分析和log-rank检验。

结果

患者特征：年轻组女性比例更高（P<0.001），弥漫型胃癌更常见（P<0.001），而老年组吸烟和饮酒史更普遍（P<0.001）。
基因组差异：老年组HRD与高TMB（6.0 vs 4.0 Muts/Mb，P<0.001）和MSI-H（10.1% vs 0%，P<0.001）显著相关，年轻组则无此关联（TMB均为2.0 Muts/Mb，P=0.49）。
治疗反应：年轻HRD阳性患者铂类化疗的TTF（8.6 vs 15.9个月，P=0.041）和OS（13.6 vs 22.0个月，P=0.033）显著缩短，而老年组无差异（TTF：7.9 vs 8.0个月，P=0.86）。

讨论

HRD的年龄依赖性效应可能源于基因组稳定性差异：老年患者多伴随APC、SMAD4等共突变驱动高TMB，而年轻患者HRD缺乏协同突变导致化疗敏感性降低。此外，老年组更高的免疫检查点抑制剂（ICI）使用率（69% vs 54%）可能掩盖HRD的预后影响。

结论

HRD在胃癌中呈现年龄特异性生物学行为，年轻患者中HRD或可作为铂类化疗耐药标志，而老年患者中HRD与高TMB/MSI-H的关联提示免疫治疗潜力。该研究为年龄分层精准治疗策略提供了分子依据。