综述：药品冻干技术概述及冻干循环开发的实用方法

这篇综述深入探讨了药品冻干（Lyophilization）技术的核心原理与开发策略，系统解析了冷冻、一次干燥（Primary Drying）和二次干燥（Secondary Drying）阶段对药物特性的影响，并强调通过过程分析技术（PAT）实时监控和设计空间（Design Space）构建实现工艺优化。文章为生物药（Biopharmaceuticals）的稳定性提升和规模化生产提供了科学指导，兼具理论深度与实践价值。

　　

Abstract

冻干技术是制药工业中提升不稳定药物（尤其是生物药）长期稳定性的关键策略。其工艺优化需基于对冻干过程的科学理解，并通过设计空间构建实现精准控制。本文综述了该领域的技术进展与开发逻辑。

Background

冻干通过移除水分抑制药物降解，但复杂的工艺参数（如温度梯度、压力控制）直接影响产品性质。生物药（如单抗、疫苗）对冻干工艺尤为敏感，需平衡冷冻损伤与干燥效率。现代研究通过热分析（如差示扫描量热法DSC）和显微技术（冷冻电子显微镜Cryo-EM）揭示冰晶形态与蛋白质稳定性的关联。

Area covered

冷冻阶段：冷却速率决定冰晶大小，快速冷冻形成小冰晶可减少活性成分包埋，但可能增加复溶难度。添加保护剂（如海藻糖Trehalose）能通过“玻璃化”稳定蛋白质构象。
一次干燥：在-30℃至-10℃、0.1-0.3 mBar下升华移除冰晶，需通过PAT（如调谐二极管激光吸收光谱TDLAS）监测残留水分，避免“塌陷温度”_c
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）导致的微观结构破坏。
二次干燥：升温至20-40℃解吸结合水，水分含量需<1%以确保稳定性。近红外光谱（NIR）可实时检测终点。
设计空间：基于质量源于设计（QbD）理念，通过数学模型（如传热方程）关联参数（板层温度、真空度）与关键质量属性（CQAs），指导工艺稳健性验证。

Expert opinion

冻干工艺的未来在于智能化：PAT与机器学习结合可实现自适应控制，而连续冻干（Continuous Lyophilization）技术有望突破批次限制。对生物药而言，开发低应力冻干配方（如纳米载体）与模块化生产设备将是研究热点。