hsa-miR-186过表达与砷暴露协同诱导转录组水平差异剪接促进皮肤鳞癌发生的机制研究

为解决环境砷(iAs)暴露致皮肤癌的分子机制问题，研究人员通过构建过表达hsa-miR-186的HaCaT角质形成细胞模型，结合100 nM iAs长期暴露实验（29周），采用rMATS和RNA-seq技术首次揭示miR-186通过靶向剪接调控因子引发转录组水平差异剪接(DAS)，协同iAs激活癌症相关通路（GO/IPA分析），为砷致皮肤鳞癌(cSCC)提供新的表观遗传学解释。

　　

慢性砷暴露与微小RNA-186(hsa-miR-186)的过表达竟在人类永生化角质形成细胞(HaCaT)中上演了一场"剪接风暴"！研究发现，当这些细胞长期暴露于100纳摩尔浓度的无机砷(iAs)环境时，过表达的miR-186就像一把分子剪刀，精准靶向调控全局剪接过程的调控因子。通过复制多变量转录本剪接分析(rMATS)技术，科研人员在12周和29周两个时间点捕捉到超过1500个显著性差异剪接事件(FDR<0.05，|ΔΨ|≥5%)，这些"剪接错误"主要集中在与癌症发生密切相关的信号通路上。

更有趣的是，基因本体论(GO)和 ingenuity通路分析(IPA)双重验证显示，这些异常的剪接变异体与差异表达基因形成协同作用网络，像多米诺骨牌一样推动着细胞向恶性表型转化。特别值得注意的是，某些广谱剪接调控因子本身的剪接模式就被miR-186"重编程"，这或许解释了为何砷暴露与miR-186过表达会产生"1+1>2"的致癌效应。该发现不仅为理解环境表观遗传调控提供了新视角，更揭示了剪接紊乱在皮肤鳞状细胞癌(cSCC)发生中的核心作用。