骨质疏松关键调控基因RPS6的因果机制研究：基于生物信息学与孟德尔随机化的多组学整合分析

《Bratislava Medical Journal》：The Potential Role and Causal Mechanisms of Hub Genes in Osteoporosis: A Study Based on Bioinformatics and Mendelian Randomization Analysis

为揭示骨质疏松(OP)的分子机制，研究人员通过整合生物信息学与孟德尔随机化(MR)方法，结合GSE56815数据集分析、加权基因共表达网络(WGCNA)和蛋白互作网络(PPI)，鉴定出10个枢纽基因(HCFGs)，其中RPS6被证实通过调控骨代谢(N-MID)和炎症因子(IL-6/IL-1β)驱动OP进展。动物实验显示RPS6敲除可改善骨小梁结构，该研究为OP精准治疗提供了新靶点。

　　

骨质疏松(OP)作为全球性健康威胁，其核心特征——骨量减少与骨折风险上升背后的分子机制仍存在认知空白。这项研究采用多维度策略：首先通过分析GSE56815数据集鉴定出2299个差异表达基因(DEGs)，结合加权基因共表达网络分析(WGCNA)锁定与骨密度(BMD)最相关的MEgrey模块。基因功能富集显示572个候选特征基因(CFGs)显著富集于骨代谢通路，而蛋白互作网络(PPI)进一步筛选出包括HIST1H4J、RPS6等在内的10个枢纽基因(HCFGs)。

孟德尔随机化(MR)分析首次证实核糖体蛋白S6(RPS6)与OP风险存在因果关系。临床样本检测显示RPS6表达呈疾病严重程度依赖性升高(健康组<中度组<重度组，P<0.01)。动物模型实验更具突破性：通过慢病毒介导的RPS6敲低(sh-RPS6)不仅修复了骨小梁结构、缩小骨髓腔，还逆转了骨代谢标志物N-MID的异常表达，同时显著抑制炎症因子TNF-α和IL-6的释放。

这项研究创新性地构建了从生物信息学预测到MR因果验证，再到体内外功能实验的完整证据链。发现RPS6通过"骨代谢-炎症"双轴调控机制促进OP进展，为开发靶向RPS6的精准治疗方案提供了理论依据，也为复杂疾病的多组学整合研究范式树立了新标杆。